Гидрохлорид 1-бензил-4-(циклопропанкарбонилоксиимино) пиперидина, обладающий противоинфекционной активностью

(51) 61 31/445 (2006.01) 61 31/04 (2006.01) 07 211/14 (2006.01) 07 211/18 (2006.01) 07 211/26 (2006.01) МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к гидрохлориду 1-бензил-4(циклопропанкарбонилоксиимино) пиперидина,обладающему противоинфекционной активностью. Задача изобретения заключается в расширении ассортимента противоинфекционных средств. Технический результат изобретения - снижение токсичности.(72) Садырбаева Фарида Муратхановна Исаева Улжалгас Бахытжановна Нарбаева Динара Нарбековна Ахметова Гульмира Сериковна Мырзабеков Жаксалык Пралиев Калдыбай Джайловович Ю Валентина Константиновна Сейлханов Тулеген Муратович(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к гидрохлориду 1-бензил-4(циклопропанкарбонилоксиимино)пиперидина,формулы Наиболее близким известным структурным аналогам описываемого соединенияявляется гидрохлорид О-бензоилоксима 1,2,5 триметилпиперидона-4 (Патент РФ 1220298, С 07 211/72, А 61 К 31/445, Опубл. 25.07.84. Бюл.изобр. 7), формулы Из используемых в настоящее время в качестве противоинфекционных средств наиболее близким по применению к заявляемому средству является стрептомицин (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1994, часть 2, с.375). Недостатком применяемого препарата является его высокая токсичность. Задача изобретения состоит в расширении ассортимента противоинфекционных лекарственных средств. Технический результат изобретения - снижение токсичности. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой обладающим активностью. Синтез соединения следующей схеме Реакцию проводили в абсолютном диоксане при нагревании, ацилирующий агент взят в небольшом избытке. Гидрохлорид заявляемого соединенияпредставляет собой белый кристаллический порошок с т.пл. 163-164 С (изопропанол),растворимый в воде, этаноле, ацетоне. Индивидуальность и строение заявляемого соединенияподтверждены данными элементного анализа,тонкослойной хроматографии,ИК спектроскопии и спектроскопии ЯМР 13 С. Привер 1. Гидрохлорид 1-бензил-4(циклопропанкарбонилоксиимино)пиперидинаВ круглодонную,трехгорлую колбу,снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой помещают 3,0 г (0,015 моль) 1-бензил-пиперидин-4-кетоксима растворенного в абсолютном диоксане и медленно прикапывают раствор 2,3 г (0,022 моль) циклопропанкарбонилхлорида в абсолютном диоксане. Реакционную смесь при перемешивании нагревают в течение часа при температуре 60 С и оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Диоксан упаривают досуха на роторном испарителе. Остаток промывают диэтиловым эфиром,кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 3,27 г (68,0 от теоретического) гидрохлорида 1-бензил-4(циклопропанкарбонилоксиимино)пиперидинав виде белых кристаллов с т.пл. 163-164 С,0,89 под лабораторным шифром СХВ-6 изучен на противоинфекционную активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями стрептомицина. Результаты исследования представлены в таблицах 1-3. Определена острая токсичность на лабораторных животных СХВ-11. Материалы исследования. Научные исследования проводились в лаборатории Гигиена и санитария объектов ветеринарного надзора кафедры Ветеринарно-санитарной экспертизы и гигиены Казахского национального аграрного университета. В ходе исследований использовались образец для композиции дезинфицирующего препарата,синтезированного в АО Институт химических наук им. А. Б. Бекгурова, штаммы тест-культур микроорганизмов 1257 и 209-. В работе при проведении исследований использовались мерные колбы (ГОСТ 20292-74) вместимостью 100, 200, 500,1000 мл, стеклянные флаконы (ТУ 64-2-10-87),пробки резиновые (ТУ 38-006-108-90), которые монтировались в пергаментную бумагу(ГОСТ 1530-65) и стерилизовались в сушильностерилизационном шкафу (ТУ 64-1-909-80) и вертикальном автоклаве. Методы исследований. Антимикробную активность определяли методом диффузии в плотной питательной среде. Для исследования антимикробной активности препаратов в стерильные чашки Петри с плотной питательной средой вносили 1 мл 2-х млрд. взвеси(в физиологическом растворе хлорида натрия) культуры микроорганизмов. Через 20-30 мин после дифундирования микроорганизмов в агар, на поверхности засеянной среды делали лунки диаметром 8 мм на расстоянии 4 см друг от друга. В лунки помещали по 0,1 мл испытуемого дезинфицирующего средства. После экспозиции в термостате при 370 С в течении 18-24 ч учитывали результаты по размерам зоны отсутствия роста микрорганизмов вокруг дисков. Результаты определяли как устойчивый (микроорганизм устойчив к действию препарата), когда зона отсутствия роста не превышала 10 мм,малочувствительный 11-14 мм,чувствительный - 15-24 мм и высокочувствительный - более 25 мм. Результаты исследований. Результаты проведенных исследований даны в таблице 1. Таблица 1 Результаты исследования растворов образцов Бактерицидная Бактерицидная активность в активность в отношении Е.отношении .1257 209-Р 1-ная концентрация Задержка роста 15 мм микроорганизм ов в лунке Задержка роста Задержка роста микроорганизм микроорганизмв лунке ов в лунке 5 Острая токсичность и местно-раздражающее действие СХВ-6 на кожу и слизистые оболочки глаза определяли согласно МУ Оценка токсичности и опасности дезинфицирующих средств, МУ 1.2.1105-02. Острую токсичность препарата устанавливали по показателю ЛД 50. Дозы ЛД 50 вводимого препарата отрабатывали в предварительных опытах на лабораторных животных. Регистрировали каждый случай гибели и клинического проявления токсических реакций на вводимые дозы Бактерицидная Бактерицидная актиивность в актиивностьв отношении Е.отношении .1257 209-Р 3-ная концентрация Задержка роста 25 мм микроорганизм ов в лунке Задержка роста Задержка роста микроорганизм микроорганизм ов в лунке ов в лунке исследуемого препарата. Определение среднесмертельной дозы (ЛД 50) проводят при разных путях поступления в организм ДС в острых опытах. При внутрижелудочном пути используют 4-6 доз в геометрической прогрессии, но не менее 3. Максимально вводимый объем мышам - 1 мл,крысам и морским свинкам - 5 мл. Результаты изучения острой токсичности оценивают по 4 классам опасности согласно классификации по ГОСТ 12.1.007-76 для внутрижелудочного введения и нанесении на кожу. Таблица 2. Параметры острой токсичности СХВ-6 для белых мышей Доза, мг/кг СХВ-6 Гибель белых мышей для СХВ-11 (табл.2) начинается при пероральном введении дозе 1500 мг/кг. Среднелетальная доза (ЛД 50) исследуемого средства для белых мышей составила 2500 мг/кг(табл.3). Наивысшая токсическая доза составила 4000 мг/кг. Согласно ГОСТу 12.1.007-76 по токсичности при введении в желудок исследуемое соединение относится к 4 классу ядовитых веществ(малоопасные соединения). Местно-раздражающее действие на кожу оценивали на кроликах с однократным и многократным (повторным) воздействием (10-12 аппликаций). Животные отбирали со светлой кожей. Время экспозиции составляет до 2 ч. Реакция кожи регистрируется сразу после окончания экспозиции и далее ежедневно в течение 14 дней наблюдений. Отмечают функционально-морфологические нарушения кожи (эритема, отек, трещины,изъязвления, некроз, сухость, шелушение и др.). Суммарный балл оценки местно-раздражающего действия СХВ-6 на кожу и слизистые оболочки глаза (роговица и коньюктива) равен 3, этот показатель согласно МУ 12.1105-02 относится к 4 классу опасности химических веществ по токсикологическим свойствам. Кроме того, в течении 10 дней наблюдались незначительная эритема, шелушение и сухость кожи, на 14 сутки все сипмптомы раздражения исчезли полностью. Таким образом, СХВ-6 обладает бактерицидной активностью и относится к 4 классу ядовитых веществ (малоопасные соединения). Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья, и оно перспективно с точки зрения создания на его основе лекарственного препарата. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Гидрохлорид