1-(2-Этоксиэтил ) -4-(3-феноксиэтоксил) -4-[(5-метилпиридил-5)этинил] пиперидин и его комплекс с В-циклодекстрином, обладающий противоинфекционной активностью

(51) 61 31/445 (2006.01) 61 47/40 (2006.01) 61 31/04 (2006.01) 07 211/14 (2006.01) 07 211/18 (2006.01) 07 211/22 (2006.01) 07 211/26 (2006.01) МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к 1(2-этоксиэтил)-4-(3-феноксиэтоксил)-4-(5 метилпиридил-5)этинилпиперидину и его комплекс с-циклодекстрином,обладающему противоинфекционной активностью. Задача изобретения заключается в расширении ассортимента противоинфекционных средств. Технический результат изобретения - снижение токсичности.(72) Аскар Канитар Нарбаева Динара Нарбековна Пралиев Калдыбай Джайловович Мырзабеков Жаксалык Ю Валентина Константиновна(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова(56) Инновационный патент РК 27626,03.05.2013 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-феноксиэтоксил)-4-(5 метилпиридил-5)этинилпиперидину, формулы и его фармацевтически приемлемому комплексу с -циклодекстрином формулы обладающему противоинфекционной активностью. Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединенияявляется 1-(2 этоксиэтил)-4-(3-феноксибутоксил)-4-(5 метилпиридил-5)этинилпиперидин и его комплекс с -циклодекстрином (Инновационный патент РК 27626 2013, кл. С 07 211/14, С 07 211/18, С 07 211/22, С 07 211/26, А 61 31/445. Бюл. 11). Из используемых в настоящее время в качестве противоинфекционных средств наиболее близким по применению к заявляемому средству является стрептомицин (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1994, часть 2, с.375). Недостатком применяемого препарата является его высокая токсичность. Задача изобретения состоит в расширении ассортимента противоинфекционных лекарственных средств. Технический результат изобретения - снижение токсичности. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой Синтез соединения следующей схеме Взаимодействие 1-(2-этоксиэтил)-4-2 метилпиридил-5-ил-4-гидроксипиперидинас феноксиэтилбромидом, в присутствии ТБАБ и КОН под воздействием микроволнового облучения в течение 2 мин приводит к образованию заявляемого соединения . Для очистки целевого продукта алкилирования использован метод колоночной хроматографии на окиси алюминия (элюент гександиоксан 151). 1-(2-Этоксиэтил)-4-(3 феноксиэтоксил)4-(2-метилпиридил-5) этинилпиперидинпредставляет собой вязкую жидкость, растворимую в этаноле, ацетоне,хлороформе. Индивидуальность и строение заявляемого соединенияподтверждены данными элементного анализа,тонкослойной хроматографии,ИК спектроскопии и спектроскопии ЯМР 13 С. Для получения комплекса 1-(2-этоксиэтил)-4(3-феноксиэтоксил)4-(2-метилпиридил 5)этинилпиперидин, формулы , и -циклодекстрин берутся в эквимолярном соотношении. Полученный комплекс включения представляет собой белый аморфный порошок. Пример 1. 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-феноксиэтоксил)4-(2 метилпиридил-5)этинилпиперидин . В агатовой ступке измельчают 0,80 г (0,0029 моль) 1-(2-этоксиэтил)-4-2-метилпиридил-5-ил-4 гидроксипиперидина , 2,62 г (0,0087 М) феноксиэтилбромида и 0,94 г (0,0087 моль) тетрабутиламмоний бромида (ТБАБ), 1,2 г (0,0087 моль) и 0,48 г (0,0306 моль) КОН. Смесь помещают в круглодонную грушевидную колбу и подвергают микроволновому облучению в бытовой печи, время процесса составляет 2 мин при мощности излучения 75 . Органическую часть отделяют от неорганически составляющих элюированием хлороформом через небольшой слой окиси алюминия. Для очистки целевого продукта алкилирования использован метод колоночной хроматографии на окиси алюминия (элюент гександиоксан 151). Получают 0,81 г (60,4 от теоретического) 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 феноксиэтоксил)4-(2-метилпиридил 5)этинилпиперидина в виде вязкой жидкости. Найдено,С 72,93 Н 9,97. С 27 Н 4423 Вычислено,С 73,04 Н 8,70. ИК спектр , см-1 2925,9 (СС) 3381,3 (О-Н). Спектр ЯМР 13 С, , м.д 67,35 (С 2,6) 56,69 (С 3,5) 67,90-68,21(С 7,9) 14,41 (С 10) 24,18 (С 3 Ру) 66,07(С 13) 69,48 (С 14) 114,40-157,31 Ру) 114,70159,00 . Пример 2. Комплекс 1-(2-этоксиэтил)-4(3 феноксиэтоксил)4-(2-метилпиридил 5)этинилпиперидина с -циклодекстрином . Смешивают растворы 0,001 моль 1-(2-этоксиэтил) 29709 4-(3-феноксиэтил)4-(2-метилпиридил 5)этинилпиперидинав 30 мл этилового спирта и 0,01 моль-циклодекстрина в 90 мл дистиллированной воды. Смесь помешают в сушильный шкаф, выпаривают этонол и воду при 50-55 С. Получают комплекс 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 феноксиэтоксил)4-(2-метилпиридил-5) этинилпиперидина с -циклодекстриномв виде аморфного порошка. Исследование биологической активности. Комплекс 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 феноксиэтоксил)4-(2-метилпиридил-5) этинилпирперидина с -циклодекстриномпод лабораторным шифром СХВ-11 изучен на противоинфекционную активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями стрептомицина. Результаты исследования представлены в таблицах 1-3. Определена острая токсичность на лабораторных животных СХВ-11. Материалы исследования. Научные исследования проводились в лаборатории Гигиена и санитария объектов ветеринарного надзора кафедры Ветеринарно-санитарной экспертизы и гигиены Казахского национального аграрного университета. В ходе исследований использовались образец для композиции дезинфицирующего препарата,синтезированного в АО Институт химических наук им. А.Б. Бектурова, штаммы тест-культур микроорганизмов проведении исследований использовались мерные колбы (ГОСТ 20292-74) вместимостью 100, 200,500, 1000 мл, стеклянные флаконы (ТУ 64-2-10-87),пробки резиновые (ТУ 38-006-108-90), которые монтировались в пергаментную бумагу (ГОСТ 153065) и стерилизовались в сушильностерилизационном шкафу (ТУ 64-1-909-80) и вертикальном автоклаве. Методы исследований. Антимикробную активность определяли методом диффузии в плотной питательной среде. Для исследования антимикробной активности препаратов в стерильные чашки Петри с плотной питательной средой вносили 1 мл 2-х млрд. взвеси(в физиологическом растворе хлорида натрия) культуры микроорганизмов. Через 20-30 мин после дифундирования микроорганизмов в агар, на поверхности засеянной среды делали лунки диаметром 8 мм на расстоянии 4 см друг от друга. В лунки помещали по 0,1 мл испытуемого дезинфицирующего средства. После экспозиции в термостате при 37 С в течении 18-24 ч учитывали результаты по размерам зоны отсутствия роста микроорганизмов вокруг дисков. Результаты определяли как устойчивый (микроорганизм устойчив к действию препарата), когда зона отсутствия роста не превышала 10 мм,малочувствительный 11-14 мм,чувствительный - 15-24 мм и высокочувствительный - более 25 мм. Результаты исследований. Результаты проведенных исследовании даны в таблице 1. Таблица 1 Результаты исследования растворов образцовобразцов Бактерицидная Бактерицидная Бактерицидная Бактерицидная активность в активность в активность в активность в отношении . 1257 отношении .отношении Е.1257 отношении .209-Р 209-Р 1-ная концентрация 3-ная концентрация СХВ-11 30 мм 20 мм 30 мм 30 мм Стрептомиц Задержка роста Задержка роста Задержка роста Задержка роста ин микроорганизмов в микроорганизмов в микроорганизмов в микроорганизмов в лунке лунке лунке лунке Острая токсичность и местно-раздражающее действие СХВ-11 на кожу и слизистые оболочки глаза определяли согласно МУ Оценка токсичности и опасности дезинфицирующих средств, МУ 1.2.1105-02. Острую токсичность препарата устанавливали по показателю ЛД 50. Дозы ЛД 50 вводимого препарата отрабатывали в предварительных опытах на лабораторных животных. Регистрировали каждый случай гибели и клинического проявления токсических реакций на вводимые дозы исследуемого препарата. Определение среднесмертельной дозы (ЛД 50) проводят при разных путях поступления в организм ДС в острых опытах. При внутрижелудочном пути используют 4-6 доз в геометрической прогрессии, но не менее 3. Максимально вводимый объем мышам - 1 мл,крысам и морским свинкам - 5 мл. Результаты изучения острой токсичности оценивают по 4 классам опасности согласно классификации по ГОСТ 12.1.007-76 для внутрижелудочного введения и нанесении на кожу. Таблица 2 Параметры острой токсичности СХВ-11 для белых мышей Доза, мг/кг СХВ-11 Гибель белых мышей для СХВ-11 (табл.2) начинается при пероральном введении дозе 1000 мг/кг. Среднелетальная доза исследуемого средства для белых мышей составила 2075 мг/кг (табл.3). Наивысшая токсическая доза составила 5000 мг/кг. Таблица 3 Острая токсичность СХВ-11 и стрептомицина Согласно ГОСТу 12.1.007-76 по токсичности при введении в желудок исследуемое соединение относится к 4 классу ядовитых веществ(малоопасные соединения). Местно-раздражающее действие на кожу оценивали на кроликах с однократным и многократным (повторным) воздействием (10-12 аппликаций). Животные отбирали со светлой кожей. Время экспозиции составляет до 2 ч. Реакция кожи регистрируется сразу после окончания экспозиции и далее ежедневно в течение 14 дней наблюдении. Отмечают функционально-морфологические нарушения кожи (эритема, отек, трещины,изъязвления, некроз, сухость, шелушение и др.). Суммарный балл оценки местно-раздражающего действия СХВ-11 на кожу и слизистые оболочки глаза (роговица и коньюктива) равен 2, этот показатель согласно МУ 12.1105-02 относится к 4 классу опасности химических веществ по токсикологическим свойствам. Кроме того, в течении 10 дней наблюдались незначительная эритема, шелушение и сухость кожи на 14 сутки все симптомы раздражения исчезли полностью. Таким образом, СХВ-11 обладает бактерицидной активностью и относится к 4 классу ядовитых веществ (малоопасные соединения). Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья, и оно перспективно с точки зрения создания на его основе лекарственного препарата. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-феноксиэтоксил)-4-(5 метилпиридил-5)этинилпиперидин, формулы и его фармацевтически приемлемый комплекс с