1-(2-Этоксиэтил)-4-(3-феноксибутоксил)-4-{(2-метилпиридил – 5) этинил} пиперидин и его комплекс с B-циклодекстрином, обладающий противоинфекционной активностью

(51) 07 211/14 (2006.01) 07 211/18 (2006.01) 07 211/22 (2006.01) 07 211/26 (2006.01) 61 31/445 (2006.01) 61 31/724 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-феноксибутоксил)-4-(2 метилпиридил-5)этинилпиперидину и его комплекс с -циклодекстрином, обладающему противоинфекционной активностью. Задача изобретения заключается в расширении ассортимента противоинфекционных средств. Технический результат изобретения - снижение токсичности.(72) Канитар Пралиев Калдыбай Джайловович Ю Валентина Константиновна Мырзабеков Жаксалык Нарбаева Динара Нарбековна Барахов Бахыт Бейсенбаевич Сейлханов Тулеген Муратович(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-феноксибутоксил)-4-(2 метилпиридил-5)этинилпиперидину, формулы и его фармацевтически приемлемому комплексу с циклодекстрином формулы стрептомицин (Машковский М.Д. Лекарственные средства, 1994, часть 2, с.375). Недостатком применяемого препарата является его высокая токсичность. Задача изобретения состоит в расширении ассортимента противоинфекционных лекарственных средств. Технический результат изобретения - снижение токсичности. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой и его комплексом с описываемым формулойобладающему противоинфекционной активностью. Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединенияявляется 1-(2 это ксиэтил)-4-гидрокси-4-(2-метилпиридил 5)этинилпиперидин (Ю В.К., Пралиев К.Д.,Фомичева Е.Е., Шин С.Н. 1-Алкосиалкил-4-арилэтинилпиперидины //Изв. КНТО Кахак, 1998,1,с.91-97). Из используемых в настоящее время в качестве проитивоинфекционных средств наиболее близким по применению к заявляемому средству является Смесь 1-(2-этоксиэтил)-4-2-метилпиридин-5 ил-4-гидроксипиперидина, феноксибутилбромида КОН, тетрабутиламмоний бромида и поташа растирают в агатовой ступке, помещают в круглодонную грушевидную колбу и подвергают микроволновому излучению в течение 3 мин. Органическую часть отделяют от неорганических составляющих элюированием бензолом через слой окиси алюминия. После упаривания бензола целевой продукт выделяют колоночной хроматографией на окиси алюминия (элюент гександиоксан 101), представляющий собой вязкую жидкость желтого цвета, растворимая в этаноле, ацетоне, хлороформе. Индивидуальность и строение заявляемого соединенияподтверждены данными элементного анализа,тонкослойной хроматографии,ИК спектроскопии и спектроскопии ЯМР 13 С. Для получения комплекса 1-(2-этоксиэтил)-4(3-феноксибутоксил)-4-(2-метилпиридил 5)этинилпиперидин, формулы , и -циклодекстрин берутся в эквимолярном соотношении. Полученный комплекс включения представляет собой белый аморфный порошок.-циклодекстрином, обладающим противоинфекционной активностью. Синтез соединенияосуществляют по следующей схеме Пример 1. 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 феноксибутоксил)-4-(2-метилпиридил-5)этинил пиперидин В агатовой ступке измельчают 0,8 г (0,0029 М) 1(2-этоксиэтил)-4-2-метилпиридин-5-ил-4 гидроксипиперидина,2,893 г(0,0087 М) К 2 С 3, 0,1627 г (0,0029 М) КОН. Смесь помещают в круглодонную грушевидную колбу и подвергают микроволновому облучению в бытовой печи, время процесса составляет 3 мин при мощности излучения 75 . Органическую часть отделяют от неорганических составляющих элюированием бензолом через слой окиси алюминия. Для очистки целевого продуктаиспользуют метод колоночной хроматографии на окиси алюминия (элюент-гександиоксан, 101) Получают 2,83 г (56,6 от теоретического) 1-(2-этоксиэтил)-42-метилпиридин-5-ил-4-(4 феноксибутокси)пиперидина в виде желтой жидкости. Найдено,С 75,06 Н 8,80. 273623. Вычислено,С 75,04 Н 8,70(С 9,10,12,13,14,) Пример 2. Комплекс 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 феноксибутоксил)-4-(2-метилпиридил 5)этинилпиперидина с -циклодкстрином . Смешивают растворы 0,01 моль 1-(2 этоксиэтил)-4-(3-феноксибутоксил)-4-(2 метилпиридил-5)этинилпиперидинав 30 мл этилового спирта и 0,01 моль -циклодекстрина в 90 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 С. Получают комплекс 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 феноксибутоксил)-4-(2-метилпиридил 5)этинилпиперидина с -циклодкстриномв виде аморфного порошка. Исследование биологической активности. Комплекс 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 феноксибутоксил)-4-(2-метилпиридил-5)этинил пиперидина с под лабораторным шифром СХВ-10 изучен на противоинфекционную активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями стрептомицина. Результаты исследования представлены в таблицах 1 и 2. Антимикробную активность испытуемого соединения определяли методом диффузии в плотной питательной среде. Для исследования антимикробной активности препаратов в стерильные чашки Петри с плотной питательной средой вносили 1 мл 2-х млрд. взвеси(в физиологическом растворе хлорида натрия) культуры микроорганизмов. Через 20-30 мин после дифундирования микроорганизмов в агар, на поверхности засеянной среды делали лунки диаметром 8 мм на расстоянии 4 см друг от друга. В лунки помещали по 0,1 мл испытуемого средства. После экспозиции в термостате при 37 С в течении 18-24 ч учитывали результаты по размерам зоны отсутствия роста микрорганизмов вокруг дисков. Результаты определяли как устойчивый(микроорганизм устойчив к действию препарата),когда зона отсутствия роста не превышала 10 мм,малочувствительный-11-14 мм, чувствительный- 15-24 мм и высокочувствительный - более 25 мм. Результаты проведенных исследований приведены в таблице 1. Таблица 1 Результаты исследования растворов образцов СХВ-8 и стрептомицина.209-Р Задержка роста Задержка роста Задержка роста Задержка роста микроорганизмов в микроорганизмов в микроорганизмов в микроорганизмов в лунке лунке лунке лунке Задержка роста Задержка роста Задержка роста Задержка роста микроорганизмов в микроорганизмов в микроорганизмов в микроорганизмов в лунке лунке лунке лунке Растворы 1-ной и 3-ной концентрации СХВ 10 показал положительный результат по отношению к росту кишечной палочке и стафилококка в зоне лунки. Острую токсичность препарата устанавливали по показателю ЛД 50. Дозы ЛД 50 вводимого препарата отрабатывали в предварительных опытах на лабораторных животных. Регистрировали каждый случай гибели и клинического проявления токсических реакций на вводимые дозы исследуемого препарата. Определение среднесмертельной дозы (ЛД 50) проводят при разных путях поступления в организм ДС в острых опытах. При внутрижелудочном пути используют 4-6 доз в геометрической прогрессии, но не менее 3. Максимально вводимый объем мышам - 1 мл,крысам и морским свинкам - 5 мл. Местно-раздражающее действие на кожу оценивали на кроликах с однократным и многократным (повторным) воздействием (10-12 аппликаций). Животные отбирали со светлой кожей. Время экспозиции составляет до 2 ч. Реакция кожи регистрируется сразу после окончания экспозиции и далее ежедневно в течение 14 дней наблюдений. После воздействия заявляемого соединенияна выстриженные участки кожи кроликов признаков явного раздражающего действия препарата не проявлялось в период наблюдений, которые составляли от 1 ч с момента нанесения препарата и ежедневно до 14 суток. Реакция слизистой оболочки глаза кролика при воздействии препарата происходят минимальные выделения в углу глаза,что свидетельствует о его незначительном местнораздражающем действии. Гибель белых мышей для образца СХВ-10 начинается при пероральном введении дозе 1000 мг/кг. Среднелетальная доза (ЛД 50) исследуемого средства для белых мышей составила 1866 мг/кг. Наивысшая токсическая доза составила 4500 мг/кг. ЛД 50 стрептомицина равна 213,822,61 мг/кг. Таким образом, СХВ-8 оказался в 8,7 раз менее токсичнее,чем стрептомицин. Таблица 2 Острая токсичность СХВ-8 при введении белым мышам Препарат СХВ-8 Стрептомицин Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья, и оно перспективно с точки зрения создания на его основе лекарственного препарата. и его фармацевтически приемлемый комплекс с циклодекстрином формулы , ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-феноксибутоксил)-4-(2 метилпиридил-5)этинилпиперидин, формулыобладающие противоинфекционной активностью.