Феноксибутиловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-R-проп-1-инил)пиперидин-4-ола и его комплекс с бета-циклодекстрином

(51) 07 211/14 (2009.01) 07 211/18 (2009.01) 61 31/445 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 пп-1-инил)пиперидин-4 ола формулыи его комплексу с циклодекстрином формулы , обладающему анальгетической и спазмолитической активностью. В результате достигнута анальгетическая и спазмолитическая активность, а также снижение токсичности по сравнению с эталонными препаратами. Соединение получают смешиванием эквимолярных количеств феноксибутилового эфира 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 проп-1-инил)пиперидин-4 ола формулыи -циклодекстрина.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Ю Валентина Константиновна Кабдраисова Айсулу Жаксыбаевна Фомичева Елена Евгеньевна Шин Светлана Николаевна Ихсанова Зинаида Абылгазиевна Кемельбеков Улан Сатыбалдыулы(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова 20076 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к феноксибутиловому эфиру 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-проп-1-инил)пиперидин-4-ола формулы и его фармацевтически приемлемому комплексу с -циклодекстрином формулы , обладающему анальгетической и спазмолитической активностью. Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединенияявляется дималеат 1-(2-этоксиэтил)-4-этокси-4-(3 -пиперидино-1-пропин-1-ил)пиперидина формулы Из используемых в настоящее время в качестве анальгетических средств наиболее близким по применению к заявляемому соединениюявляется трамал - гидрохлорид транс 2-(диметиламино) метил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол (Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с. 879), спазмолитических дротаверин (но-шпа) - 1-3,4-диэтоксифенил)метилен-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (в виде гидрохлорида) (Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с. 324) и эуфиллин (аминофиллин) - 3,7-дигидро-1,3 диметил-1 Н-пурин-2,6-дион 1,2-этандиамин (21)(Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с. 77). Недостатком применяемых препаратов является их высокая токсичность. Задачей изобретения является синтез нового производного пиперидина,обладающего анальгетической и спазмолитической активностью. Синтезировано новое соединение, описываемое формулой и его комплекс с -циклодекстрином ,обладающий анальгетическим и спазмолитическим действием. Фармакологическая активность соединения формулыпредполагает его использование в медицине в качестве анальгетического и спазмолитического препарата. Синтез соединения формулыосуществляют по следующей схеме смесью параформа и вторичного амина (морфолин,пиперидин, метилпиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазин) в диоксане в присутствии . Заявляемое соединение формулыпредставляет собой масло, растворимое в спирте, ацетоне и бензоле. Индивидуальность и строение заявляемого соединенияподтверждены данными ИК-, ЯМР 1 Н и 13 С-спектроскопии и элементного анализа. Для получения комплексасоответствующий феноксибутиловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-проп-1-инил)пиперидин-4-ола формулыи циклодекстрин берутся в эквимолярном соотношении. Полученный комплекс включения представляет собой аморфный порошок. Пример 1. 1-(2-Этоксиэтил)-4-(4-феноксибутоксил)-4-3(морфолин-4-ил)-проп-1-инилпиперидин (а) К смеси 0,1 г (0,0032 моль) параформа и 0,20 г(0,0023 моль) морфолина в 10 мл сухого диоксана при перемешивании и комнатной температуре прикапывают 0,8 г (0,0023 моль) 1-(2-этоксиэтил)-4(4-феноксибутоксил)-4-этинилпиперидина,растворенного в 10 мл сухого диоксана. Затем в реакционную массу добавляют свежееприготовленный(каталитические количества). Перемешивание при температуре 100 С продолжают до исчезновения из реакционной среды исходного продукта ( 15 мин). Ход реакции контролируют ТСХ (элюент -диэтиловый эфир гексан - 51). По окончании реакции смесь охлаждают, диоксан упаривают, сухой остаток растворяют в небольшом количестве воды,добавляют раствор соляной кислоты (11) до рН 2. Раствор промывают диэтиловым эфиром (3 раза),затем доводят до рН 10 раствором , продукт многократно экстрагируют гексаном. Экстракт сушат над О 4, отфильтровывают осушитель, из фильтрата упаривают растворитель. Получают 0,77 г (75,5 от теоретического) 1-(2-этоксиэтил)-4-(4 феноксибутоксил)-4-3-(морфолин-4-ил)-проп-1 инилпиперидинав виде масла,0,36 (элюент диэтиловый эфир гексан - 51). Найдено,С 7023 Н 9,116,45. 26 Н 402 О 4. Вычислено,С 7024 Н 9,076,30. Спектр ЯМР 13 (13, , м. д.)50,5 (т, С 2,6) 36,6 (т, С 3,5) 71,4 (с, С 4) 57,7 (т, С 7) 68,4 (т, С 8) 66,4(т, С 9) 15,1 (к, С 10) 62,5 (т, С 11) 26,3 (т, С 12) 26,6 (т,С 13) 67,5 (т, С 14) 86,5 (с, С 15) 80,3 (с, С 16) 47,4 (т,С 17) морфолинил - 52,1 (т, С 26) 66,8 (т, С 35). Пример 2. 1-(2-Этоксиэтил)-4-(4-феноксибутоксил)-4-3(пиперидин-1-ил)-проп-1-инил)пиперидинАналогично примеру 1 из 0,8 г (0,0023 моль) 1 (2-этоксиэтил)-4-(4-феноксибутоксил)-4-этинилпиперидина , 0,20 г (0,0023 моль) пиперидина и 0,1 г (0,0032 моль) параформа получают 0,82 г (80,6 от теоретического) 1-(2-этоксиэтил)-4-(4-феноксибутоксил)-4-3-(пиперидин-1-ил)-проп-1-инил)пипе ридинав виде масла,0,63 (элюент диэтиловый эфир гексан - 51). Найдено,С 7330 Н 9,576,32. 274223. Вычислено,С 7327 Н 9,566,33. Спектр ЯМР 13 С (13, , м. д.)50,5 (т, С 2,6) 36,6 (т, С 3,5) 71,5 (с, С 4) 57,7 (т, С 7) 68,4 (т, С 8) 66,4 (т, С 9) 15,1 (к, С 10) 62,5 (т, С 11) 26,3 (т, С 12) 26,6 (т, С 13) 67,5 (т, С 14) 85,9 (с, С 15) 81,2 (с, С 16) 47,8 (т, С 17) пиперидинил - 53,1 (т, С 26) 25,9 (т,С 35) 23,9 (т, С 4). Пример 3. 1-(2-Этоксиэтил)-4-(4-феноксибутоксил)-4-3-(4 метилпиперидин-1-ил)-проп-1-инилпиперидин (1 с) Аналогично примеру 1 из 0,8 г (0,0023 моль) 1(2-этоксиэтил)-4-(4-феноксибутоксил)-4-этинилпиперидина , из 0,23 г (0,0023 моль) 4 метилпиперидина и 0,1 г (0,0032 моль) параформа получают 0,91 г (86,1 от теоретического) 1-(2 этоксиэтил)-4-(4-феноксибутоксил)-4-3-(4-метилпиперидин-1-ил)-проп-1-инилпиперидина (с) в виде масла, 0,76 (элюент - диэтиловый эфир гексан 51). Найдено,С 7365 Н 9,706,40. 284423. Вычислено,С 7365 Н 9,716,13. Спектр ЯМР 13 С (13, , м. д.)50,5 (т, С 2,6) 36,6 (т, С 3,5) 71,5 (с, С 4) 57,6 (т, С 7) 68,3 (т, С 8) 66,4 (т, С 9) 15,1 (к, С 10) 62,5 (т, С 11) 26,3 (т, С 12) 26,6 (т, С 13) 67,5 (т, С 14) 85,8 (с, С 15) 81,2 (с, С 16) 47,4 (т, С 17) метилпиперидинил - 52,5 (т, С 26) 34,2 (т, С 35) 30,3 (д, С 4) 21,8 (к, СН 3). Пример 4. 1-(2-Этоксиэтил)-4-(4-феноксибутоксил)-4-3-(4 метилпиперазин-1-ил)-проп-1-инилпиперидинАналогично примеру 1 из 0,7 г (0,002 моль) 1-(2 этоксиэтил)-4-(4-феноксибутоксил)-4-этинилпиперидина , 0,24 г (0,0024 моль) 4-метилпиперазина и 0,08 г (0,0028 моль) параформа получают 0,60 г(элюент - диэтиловый эфир гексан - 51). Найдено,С 70,71 Н 9,469,46. 274333. Вычислено,С 70,86 Н 9,479,18. Спектр ЯМР 13 С (13, , м. д.)50,4 (т, С 2,6) 36,5 (т, С 3,5) 71,4 (с, С 4) 57,6 (т, С 7) 68,3 (т, С 8) 66,4 (т, С 9) 15,1 (к, С 10) 62,5 (т, С 11) 26,3 (т, С 12) 26,6 (т, С 13) 67,5 (т, С 14) 114-15986,1 (с, С 15) 80,8 (с, С 16) 47,0 (т, С 17) метилпиперазинил - 51,9(т, С 26) 54,9 (т, С 35) 46,0 (к, -3). Пример 5. 1-(2-Этоксиэтил)-4-(4-феноксибутоксил)-4-3-(4 этилпиперазин-1-ил)-проп-1-инилпиперидин (1 е) Аналогично примеру 1 из 0,7 г (0,0020 моль) 1(2-этоксиэтил)-4-(4-феноксибутоксил)-4-этинилпиперидина , 0,27 г (0,0024 моль) 4 этилпиперазина и 0,08 г (0,0028 моль) параформа получают 0,77 г (81,9 от теоретического) 1-(2 этоксиэтил)-4-(4-феноксибутоксил)-4-3-(4-этилпиперазин-1-ил)-проп-1-инилпиперидина (е) в виде масла,0,48 (элюент - диэтиловый эфир гексан 51). Найдено,С 71,39 Н 9,709,05. 284533. Вычислено,С 71,30 Н 9,628,91. 3(т, С 26) 49,0 (т, С 36) 116-151 (-). Пример 7. Комплекс включения феноксибутилового эфира 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 проп-1-инил)пиперидин-4 ола с -циклодекстрином формулыДля получения комплекса включения смешивают растворы 0,16 г(0,00034 М) феноксибутилового эфира 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 проп-1-инил)пиперидинола-4 формулыв 30 мл этилового спирта и 0,39 г (0,00034 М) циклодекстрина в 90 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 С. Получают 0,55 г комплекса включения феноксибутилового эфира 1-(2 этоксиэтил)-4-(3 проп-1-инил)пипери-дин-4-ола с-циклодекстрином формулыв виде аморфного порошка. Пример 8. Исследование биологической активности. Комплекс феноксибутилового эфира 1-(2-этоксиэтил)-4(3 проп-1-инил)пиперидинола-4 формулыпод лабораторными шифрами НА-299 -НА-304, соответственно, изучен на анальгетическую и спазмолитическую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями трамала,дротаверина и эуфиллина. Результаты исследований представлены в таблицах 1, 2 и 3. Острая токсичность исследована при внутрибрюшинном введении белым беспородным мышам обоего пола и массы 17-23 г. Таблица 1 Острая токсичность препаратов НА-299 - НА-304 Шифр ЛД 50, мг/кг соединения НА-299 1100,085,20 НА-300 380,056,40 НА-301 740,085,20 НА-302 330,028,90 НА-303 950,0118,00 НА-304 740,096,40 Дротаверин 66,012,10 Эуфиллин 240,017,21 Трамал 17530,15 Результаты испытаний, представленные в таблице 1 показывают, что препараты НА-299 - НА 304 в несколько раз менее токсичны чем эталонные препараты. Таблица 2 Анальгетическая активность новых производных пиперидина (1 мг/кг). Шифр соединения Общая продолжительность анальгезии, мин. НА-299 5 мин 163,339,1 220,01 З,3 НА-300 10 мин 190,022,1 Более 240 мин НА-301 5 мин 236,76,7 Более 240 мин НА-302 5 мин 223,311,1 Более 240 мин НА-303 5 мин 206,76,6 Более 240 мин НА-304 5 мин 183,312,3 Более 240 мин Трамал 5 мин нет 75,09,1 Из данных таблицы 2 видно, что НА-299 - НА-304 по общей продолжительности анальгезии превосходят эталонный препарат более, чем в 3 раза и в отличие от трамала обладают продолжительностью полной анальгезии. Таблица 3 Спазмолитическая активность препаратов НА-299 - НА-304 (1 мг/мл среды). Шифр соединения Сокращение кишечника после введения нового соединения, мм (М) 0,00,0 0,00,0 0,00,0 Сокращение кишечника Сокращение кишечника на фоне нового соединения на фоне нового соединения после введения после введения 10 р-ра ацетилхолина, мм (М) кальция хлорида, мм (М) 6,00,9 0,00,0 3,00,1 0,00,0 1,60,1 0,00,0 20076 Продолжение таблицы 3 НА-302 НА-303 НА-304 Дротаверин Эуфиллин Гистамин Ацетилхолин Кальция хлорид Результаты таблицы 3 показывают, что препараты НА-299 - НА-304 полностью подавляют спазм вызываемый хлоридом кальция, а НА-303 и НА-304 также полностью снимают ацетилхолиновый спазм. Таким образом, испытанное соединениес шифрами НА-299 - НА-304, при низкой токсичности, обладает выраженной анальгетической и спазмолитической активностью. Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья, и оно перспективно с точки зрения создания на его основе лекарственных препаратов. Выпуск препарата может быть осуществлен на типовом промышленном оборудовании, имеющемся на предприятиях фармацевтической промышленности. 2. Комплекс включения соединения по п .1 сциклодекстрином формулы обладающий анальгетической спазмолитической активностью.