Комплекс в-циклодекстрина с 1-(3Н.-бутоксипропил)-4-винилацетилен-4-бензоилоксипиперидином

(51) 61 31/445 (2011.01) 61 31/724 (2011.01) 61 23/02 (2011.01) 07 211/14 (2011.01) 07 211/48 (2011.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ 2) Инновационный патент РК 22660, 4, кл. А 61 К 31/445, А 61 К 31/724, 07 211/48, 2010(57) Изобретение относится к производному пиперидина и его комплексу с циклодекстрином в области фармакологически активных веществ, а именно к комплексу 1-(3-н.-бутоксипропил)-4 винилацетилен-4-бензоилоксипиперидина с циклодекстрином. Соединение получают смешиванием эквимолярных количеств растворов 1(3-н.-бутоксипропил)-4-винилацетилен-4 бензоилоксипиперидина с -циклодекстрином.(72) Кемельбеков Улан Сатыбалдыулы Абдильданова Асель Абаевна Калдыбекова Гульнур Мыктыбековна Пралиев Калдыбай Джайловович Пичхадзе Гурам Михайлович Имашова Шырын Отановна Насырова Светлана Рысбековна(73) Республиканское государственное казенное предприятие Кокшетауский государственный университет им. Ш. Уалиханова Министерства образования и науки Республики Казахстан Изобретение относится к производному пиперидина и его комплексу с циклодекстрином в области фармакологически активных веществ,конкретно к комплексу -циклодекстрина с 1-(3 н.бутоксипропил)-4-винилацетилен-4 бензоилоксипиперидином, формулы Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединенияявляется комплекс включения 1 -(2-этоксиэтил)-4-этинил-4 бензоилоксипиперидина с/Инновационный патентА 4 22660/. Из используемых в настоящее время в качестве местно-анестезирующих средств наиболее близким по применению к заявляемому соединениюявляется лидокаин - гидрохлорид -диэтиламино 2,6-диметилацетанилида получают взаимодействием эквимолярных количеств водных растворов 1-(3 н.-бутоксипропил)-4-винилацетилен 4-бензоилоксипиперидина и -циклодекстрина. Способ включает перемешивание растворов на магнитной мешалке при 65 С в течение 15 мин,затем оставляют при комнатной температуре на 24 ч, выпавший осадок отфильтровывают от маточного раствора, промывают дистиллированной водой и сушат при комнатной температуре 24 ч, получают комплекс -ЦД с бензойным эфиром 1-(3 н.бутоксипропил)-4-винилацетилен-4 бензоилоксипиперидина в виде белого порошка. Индивидуальность и строение заявляемого соединения 1 подтверждены данными 1 Н, 13 СНМВС, методами ЯМРспектроскопии. 2-диэтиламино-2,4,6-триметил-ацетанилида /Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1988,часть 1, с. 330-331/. Недостатком применяемых препаратов является умеренная местноанестезирующая активность. Задачей изобретения является синтез комплекса-циклодекстрина с 1-(3 н.-бутоксипропил)-4 винилацетилен-4-бензоилоксипиперидином,формулы , обладающего местноанестезирующей активностью. Технический результат изобретения увеличение активности и расширение спектра биологического действия. Технический результат достигается комплексом обладающим фармакологической активностью. Фармакологическая активность соединенияпредполагает использование его в медицине в качестве местноанестезирующего средства. Синтез заявляемого комплексаосуществляют по следующей схеме Пример 1. КОМПЛЕКС 1-(3-Н.БУТОКСИПРОПИЛ)-4-ВИНИЛАЦЕТИЛЕН-4 БЕНЗОИЛОКСИПИПЕРИДИН С ВЦИКЛОДЕКСТРИНОМ . В водный раствор 0,001 моль 1-(3-н.-бутоксипропил)-4-винилацетилен-4 бензоилоксипиперидин добавляют водный раствор 0,001 моль -циклодекстрина перемешивают на магнитной мешалке в течение 15 мин при температуре 65 С, затем оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Выпавший осадок отфильтровывают от маточного раствора,промывают дистиллированной водой и сушат при комнатной температуре 24 ч. Получают 1,27 г (85 от теор.) комплекса включения -ЦД с 1 -(3-н.бутоксипропил)-4-винилацетилен-4 бензоилоксипиперидином в виде белого порошка. 1 Н ЯМР-спектр, м.д. 3,519(А 2,6 На), 3,781(АС 13),86,701(АС 14),85,381(АС 15),115,474(16),166,417(18),129,767(АС 19),130,320(17),129,328(АС 20,24), 129,080(АС 21,23), 134,477(АС 22) 102,030(ВС 1),72,340(ВС 2),73,350(ВС 3),81,350(ВС 4), 72,063(ВС 5), 60,584(ВС 6). Примечание к спектрам А - химические сдвиги для 1-(3-н.-бутоксипропил)-4-винилацетилен-4 бензоилоксипиперидина, В - химические сдвиги для-(3 н.-бутоксипропил)-4 винилацетилен-4-бензоилоксипиперидина с циклодекстриномпод лабораторным шифром КФЦД-4 был изучен на местноанестезирующую активность. Данные сопоставлялись с показателями лидокаина, новокаина и тримекаина. Результаты исследования представлены в таблице 1. Инфильтрационная анестезия проводилась на морских свинках-самцах массой 200-250 г. В область спины каждого животного, предварительно удалив с него волосяной покров, в 4 точках (по углам квадрата со стороной 3 см.) внутрикожно вводили изотонические растворы изучаемого соединения и эталонных препаратов объемом 0,2 мл. Местноанестезирующая активность оценивалась 6-8 раз для каждой из выбранных концентраций. Чувствительность в месте введения определялась прикосновением притуплнной инъекционной иглой сериями по 6 прикосновений с промежутками 3-4,через каждые 5 минут, в течение 30 минут. Определялась глубина анестезии, выраженная в индексах анестезии (среднее из 6 опытов,максимальный индекс-36), длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта. Соединение и эталонные препараты испытывались в 0,5 растворах. Как видно из данных таблицы 1, соединение КФЦД-4 превышало по силе анестезии новокаин в 1,2 раз. По длительности полной анестезии КФЦД-4 вызывало длительную анестезию,чем новокаин(в испытанных концентрациях составляла 48,0 минуты, что в 4,8 раза продолжительнее, чем у новокаина). По общей продолжительности действия КФЦД-4 действовало длительнее новокаина (73,3 минут против 22 минут). Таблица 1 Местноанестезирующая активность 0,5 концентраций соединений при инфильтрационной анестезии по методу Бюльбринг - Уэйда Шифр соединения,препарат КФЦЦ-4 Тримекайн Лидокаин Новокаин Длительность полной анестезии (мин.), (Мт) 48,04,5 30,01,7 25,80,8 10,00 Острая токсичность определялась при однократном подкожном введении соединений и эталонных препаратов мышам. В эксперимент брали белых беспородных мышей массой 17,0-22,0 г. Фиксировался характер внешних симптомов отравления, скорость их наступления, выраженность скорости регрессии и смертность. За животными, не погибшими в первые 24 часа, устанавливалось наблюдение до полного восстановления поведения и аппетита. Степень Общая продолжительность анестезии (мин.), (Мт) 73,32,1 54,52,3 44,11,7 22,00,1 токсичности соединений и эталонных препаратов определяли по показателю (ЛД 50). Результаты исследований статистически обработаны по общеизвестной методике. Летальная доза (ЛД 50) рассчитывалась по методу Миллера и Тейнтера. Результаты опытов показали, что исследуемое соединение оказалось менее токсичным, чем препараты сравнения. Таблица 2 Острая токсичность соединений и эталонных препаратов для белых мышей Шифр соединения, препарат КФЦЦ-4 Новокаин Лидокаин Тримекаин Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья.