Комплекс 1-(2-метоксиэтил)-4-винилацетилен-4-бензиолоксипиперидина с в-циклодекстрином

(51) 61 31/445 (2011.01) 61 31/724 (2011.01) 61 23/02 (2011.01) 07 211/14 (2011.01) 07 211/48 (2011.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к производному пиперидина и его комплексу с циклодекстрина в области фармакологически активных веществ, а именно к комплексу 1-(2-метоксиэтил)-4 винилацетилен-4-бензоилоксипиперидина с циклодекстрином. Соединение получают смешиванием эквимолярных количеств растворов 1(2-метоксиэтил)-4-винилацетилен-4 бензоилоксипиперидина и -циклодекстрина.(72) Кемельбеков Улан Сатыбалдыулы Абдильданова Асель Абаевна Оспанов скендр Есенгелдлы Пралиев Калдыбай Джайловович Пичхадзе Гурам Михайлович Имашова Шырын Отановна Насырова Светлана Рысбековна(73) Республиканское государственное казенное предприятие Кокшетауский государственный университет имени Ш. Уалиханова Министерства образования и науки Республики Казахстан-М., 1988, часть 1, с. 326-331 2) Инновационный патент РК 2260 4, кл. А 61 31/445, А 61 31/724, 07 211/48, 2010 Изобретение относится к производному пиперидина и его комплексу с циклодекстрином в области фармакологически активных веществ,конкретно к комплексу -циклодекстрина с 1-(2 метоксиэтил)-4-винилацетилен-4 бензоилоксипиперидина, формулы Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединенияявляется комплекс включения 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4 бензоилоксипиперидина с/Инновационный патентА 4 22660/. Из используемых в настоящее время в качестве местноанестезирующих средств наиболее близким по применению к заявляемому соединениюявляется лидокаин - гидрохлорид -диэтиламино 2,6-диметилацетанилида-циклодекстрином,формулыполучают двумя способами 1) взаимодействием эквимолярных количеств водных растворов 1-(2-метоксиэтил)-4-винилацетилен-4 бензоилоксипиперидина и-циклодекстрина. Способ включает перемешивание растворов на магнитной мешалке при 65 С в течение 15 мин,затем оставляют при комнатной температуре на 24 ч,2/Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.,1988, часть 1, с. 330-331/. Недостатком применяемых препаратов является умеренная местноанестезирующая активность. Задачей изобретения является синтез комплекса 1-(2-метоксиэтил)-4-винилацетилен-4 бензоилоксипиперидина с-циклодекстрином формулы , обладающего местноанестезирующей активностью. Технический результат изобретения увеличение активности и расширение спектра биологического действия. Технический результат достигается комплексом 1-(2-метоксиэтил)-4-винилацетилен-4 бензоилоксипиперидина с обладающим фармакологической активностью. Фармакологическая активность соединенияпредполагает использование его в медицине в качестве местноанестезирующего средства. Синтез заявляемого комплексаосуществляют по следующей схеме выпавший осадок отфильтровывают от маточного раствора, промывают дистиллированной водой и сушат при комнатной температуре 24 ч, получают 1,14 г (79 от теор.) комплекса -ЦД с 1-(2 метоксиэтил)-4-винилацетилен-4 бензоилоксипиперидина в виде белого порошка 2) второй способ включает растирание в ступке кристаллического 1-(2-метоксиэтил)-4 26032 винилацетилен-4-бензоилоксипиперидина и циклодекстрина в соотношении 21 соответственно. Индивидуальность и строение заявляемого соединения 1 подтверждены данными 1 Н, 13 С НМВС,метода ЯМР-спектроскопии. Пример 1. Комплекс 1-(2-метоксиэтил)-4 винилацетилен-4-бензоилоксипиперидина с циклодекстрином (1). В водный раствор 0,001 моль 1-(2-метоксиэтил)-4-винилацетилен-4 бензоилоксипиперидин добавляют водный раствор 0,001 моль -циклодекстрина перемешивают на магнитной мешалке в течение 15 мин при температуре 65 С, затем оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Выпавший осадок отфильтровывают от маточного раствора,промывают дистиллированной водой и сушат при комнатной температуре 24 ч. Получают 1,14 г (79 от теор.) комплекса включения -ЦД с 1-(2 метоксиэтил)-4-винилацетилен-4 бензоилоксипиперидином в виде белого порошка. 1 Н ЯМР-спектр,м.д. 3,419(А 2,6 На),3,531(А 2,6 Не), 2,237(А 3,5 На), 2,608(А 3,5 Не), 3,441 102,030(ВС 1),72,340(ВС 2),73,350(ВС 3),81,350(ВС 4), 72,063(ВС 5), 60584(ВС 6). Примечание к спектрам А - химические сдвиги для 1-(2-метоксиэтил)-4-винилацетилен-4 бензоилоксипиперидина, В - химические сдвиги для-циклодекстрина. Исследование биологической активности. Комплекс 1 -(2-метоксиэтил)-4-винилацетилен-4 бензоилоксипиперидина с -циклодекстриномпод лабораторным шифром КФЦД-5 был изучен на местноанестезирующую активность. Данные сопоставлялись с показателями лидокаина,новокаина и тримекаина. Результаты исследования представлены в таблице 1. Проводниковая анестезия изучалась методом отдергивания хвоста крыс-самцов массой 200-250 г. Вначале определяли порог болевой чувствительности. Затем равномерно с четырех сторон производили обкалывание корня хвоста крыс раствором испытуемых соединений и эталонных препаратов в объеме 1 мл. Животным контрольной группы вводили тем же способом и в том же объеме физиологический раствор. Раздражение наносилось на 1 см дистальнее места инъекции. После введения исследованного вещества и препаратов сравнения проводили повторное тестирование с определенным интервалом времени. Увеличение латентного периода рефлекса одергивания хвоста в 2 раза оценивалось как полная анестезия. Соединение и эталонные препараты испытывались в 0,5 растворах. Как видно из данных таблицы 1, соединение КФЦД-5 проявил выраженную активность по длительности полной анестезии, превышал по этому параметру новокаина в 1,6 раза. Таблица 1 Показатели проводниковой анестезии на модели отдергивания хвоста 0,5 раствор Время Длительность Общая наступления полной анестезии продолжительность анестезии (мин)(мин) действия (мин) КФЦД-5 3 54,211,5 63,07,5 Тримекаин 3 46,98,1 58,111,4 Лидокаин 3 52,76,4 63,116,2 Новокаин 3 34,26,9 41,314,6 Примечание- различия по отношению к эталонным препаратам статистически достоверны (р 0,05 р 0,001 р 0,02) Острая токсичность определялась при однократном подкожном введении соединений и эталонных препаратов мышам. В эксперимент брали белых беспородных мышей массой 17,0-22,0 г. Фиксировался характер внешних симптомов отравления, скорость их наступления, выраженность скорости регрессии и смертность. За животными, не погибшими в первые 24 часа, устанавливалось наблюдение до полного восстановления поведения и аппетита. Степень токсичности соединения и эталонных препаратов определяли по показателю(ЛД 50). Результаты исследований статистически обработаны по общеизвестной методике. Летальная доза (ЛД 50) рассчитывалась по методу Миллера и Тейнтера. Результаты опытов показали, что исследуемое соединение оказалось менее токсичным, чем препараты сравнения. Таблица 2 Острая токсичность соединений и эталонных препаратов для белых мышей ЛД 50, мг/кг 850,025,4 480,09,8 248,618,4 378,219,4 Шифр соединения, препарат КФЦД-5 Новокаин Лидокаин Тримекаин Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Комплекс 1 -(2-метоксиэтил)-4-винилацетилен-4 бензоилоксипиперидина с-циклодекстрином,формулы