Комплекс 1-метил-4-этинилпиперидин-4-ола с В-циклодекстрином

(51) 61 31/445 (2011.01) 61 31/724 (2011.01) 61 23/02 (2011.01) 07 211/04 (2011.01) 07 211/48 (2011.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к производному пиперидина и его комплексу с циклодекстрином в области фармакологически активных веществ, а именно к комплексу 1-метил-4-этинилпиперидин-4 ола с -циклодекстрином. Соединение 1 получают смешиванием эквимолярных количеств 1-метил-4 этинилпиперидин-4-ола с -циклодекстрином.(72) Кемельбеков Улан Сатыбалдыулы Абдильданова Асель Абаевна Пралиев Калдыбай Джайловович Пичхадзе Гурам Михайлович Насырова Светлана Рысбековна Имашова Шырын Отановна(73) Республиканское государственное казенное предприятие Кокшетауский государственный университет им. Ш. Уалиханова Министерства образования и науки Республики Казахстан(56) 1) Инновационный патент РК 22660 4, 2010 Изобретение относится к производному пиперидина и его комплексу с циклодекстрином в области фармакологически активных веществ,конкретно к комплексу -циклодекстрина с 1-метил 4-этинилпиперидин-4-олом, формулы Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединения 1 является комплекс включения 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4 бензоилоксипиперидина с/Инновационный патент 4 22660/. Из используемых в настоящее время в качестве местно-анестезирующих средств наиболее близким по применению к заявляемому соединению 1 является лидокаин - гидрохлорид -диэтиламино 2,6-диметилацетанилида/Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.,1988, часть 1, с. 330-331/. Недостатком применяемых препаратов является умеренная местно-анестезирующая активность. Задачей изобретения является синтез комплекса 1-метил-4-этинилпиперидин-4-ола с циклодекстрином формулы 1, обладающего местноанестезирующей активностью. Технический результат изобретения - увеличение активности и расширение спектра биологического действия. Технический результат достигается комплексом 1-метил-4-этинилпиперидин-4-ола с циклодекстрином, описываемым формулой 1 Фармакологическая активность соединения 1 предполагает использование его в медицине в качестве местно-анестезирующего средства. Синтез заявляемого комплекса 1 осуществляют по следующей схеме Комплекс 1-метил-4-этинилпиперидин-4-ола с циклодекстрином,формулы 1 получают взаимодействием эквимолярных количеств водных растворов 1-метил-4-этинилпиперидин-4-ола и циклодекстрина. Способ включает перемешивание растворов на магнитной мешалке при 65 С в течение 15 мин, затем оставляют при комнатной температуре на 24 ч, выпавший осадок отфильтровывают от маточного раствора,промывают дистиллированной водой и сушат при комнатной температуре 24 ч, получают комплекс ЦД с 1-метил-4-этинилпиперидин-4-олом в виде бесцветных монокристаллов. Индивидуальность и строение заявляемого соединения 1 подтверждены данными 1 Н, 13 С ,метода ЯМР-спектроскопии. Пример 1. КОМПЛЕКС 1-МЕТИЛ-4 ЭТИНИЛПИПЕРИДИН-4-ОЛА С ВЦИКЛОДЕКСТРИНОМ (1). В водный раствор 0,001 моль 1-метил-4-этинилпиперидин-4-ола добавляют водный раствор 0,001 моль -циклодекстрина перемешивают на магнитной мешалке в течение 15 мин при температуре 65 С, затем оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Выпавший осадок отфильтровывают от маточного раствора,промывают дистиллированной водой и сушат при комнатной температуре 24 ч. Получают 1,00 г (76 от теор.) комплекса включения -ЦД с 1-метил-4 этинилпиперидин-4-олом. 1 Н ЯМР-спектр, м.д. 1,97 (А 3,5 На), 2,05(В 6 Н), 4,04 (ВЗН), 5,19 (В 1 Н). 13 ЯМР-спектр, м.д. 51,22 (2,6), 37,67 (3,5),74,21 (4), 44,35 (7), 85,56 (8), 48,86 (9),102,20 (ВС 1,), 72,58 (2), 73,58 (3), 81,58 (4),72,33 (5), 60,88 (6). Примечание к спектрам А - химические сдвиги для 1-метил-4-этинилпиперидин-4-ола,В химические сдвиги для -циклодекстрина. Исследование биологической активности. Комплекс 1-метил-4-этинил-4-гидроксипиперидина с под лабораторным шифром КФЦД-7 был изучен на местноанестезирующую активность. Данные сопоставлялись с показателями лидокаина,новокаина и тримекаина. Результаты исследования представлены в таблице 1. Инфильтрационная анестезия проводилась на морских свинках-самцах массой 200-250 г. В анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта. Соединение и эталонные препараты испытывались в 0,5 растворах. Как видно из данных таблицы 1, соединение КФЦД-7 превышало по силе анестезии новокаин в 1,2 раз. По длительности полной анестезии КФЦД-7 вызывало длительную анестезию,чем новокаин(в испытанных концентрациях составляла 33,3 минуты, что в 3,3 раза продолжительнее, чем у новокаина), примерно равна тримекаину. По общей продолжительности действия КФЦД-7 действовало длительнее новокаина (47,8 минут против 22 минут),и оказывало примерно одинаковой эффект с лидокаином. Таблица 1 Местноанестезирующая активность 0,5 концентраций соединений при инфильтрационной анестезии по методу Бюлбринг-Уэйда область спины каждого животного, предварительно удалив с него волосяной покров, в 4 точках (по углам квадрата со стороной 3 см.) внутрикожно вводили изотонические растворы изучаемого соединения и эталонных препаратов объемом 0,2 мл. Местноанестезирующая активность оценивалась 6-8 раз для каждой из выбранных концентраций. Чувствительность в месте введения определялась прикосновением притуплнной инъекционной иглой сериями по 6 прикосновений с промежутками 3-4,через каждые 5 минут, в течение 30 минут. Определялась глубина анестезии, выраженная в индексах анестезии (среднее из 6 опытов,максимальный индекс-36), длительность полной Длительность полной анестезии (мин.), (М) 33,3 1,6 30,01,7 25,8 0 ,8 10,00 Общая продолжительность анестезии (мин.), (М) 47,83,6 54,52,3 44,11,7 22,0 0 ,1 Острая токсичность определялась при однократном подкожном введении соединений и эталонных препаратов мышам. В эксперимент брали белых беспородных мышей массой 17,0-22,0 г. Фиксировался характер внешних симптомов отравления, скорость их наступления, выраженность скорости регрессии и смертность. За животными, не погибшими в первые 24 часа, устанавливалось наблюдение до полного восстановления поведения и аппетита. Степень токсичности соединений и эталонных препаратов определяли по показателю(ЛД 50). Результаты исследований статистически обработаны по общеизвестной методике. Летальная доза (ЛД 50) рассчитывалась по методу Миллера и Тейнтера. Результаты опытов показали, что исследуемое соединение оказалось менее токсичным, чем препараты сравнения. Таблица 2 Острая токсичность соединений и эталонных препаратов для белых мышей Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Комплекс 1-метил-4-этинилпиперидин-4-ола с