Комплекс 1-(2-этоксиэтил)-4 фенил-4-ацетоксипиперидина с в-циклодекстрином

(51) 61 31/445 (2011.01) 61 31/724 (2011.01) 61 23/02 (2011.01) 07 211/14 (2011.01) 07 211/48 (2011.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ 2) Инновационный патент РК 22660 4, кл. А 61 К 31/445, А 61 31/724, 07 211/48, 2010(57) Изобретение относится к производному пиперидина и его комплексу с циклодекстрином в области фармакологически активных веществ, а именно к комплексу с 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4 ацетоксипиперидина с-циклодекстрином. Соединение 1 получают смешиванием эквимолярных количеств растворов 1-(2 этоксиэтил)-4-фенил-4-ацетоксипиперидина и циклодекстрина.(72) Кемельбеков Улан Сатыбалдыулы Абдильданова Асель Абаевна Шарипов Рустем Ахметханович Пралиев Калдыбай Джайловович Пичхадзе Гурам Михайлович Имашова Шырын Отановна Насырова Светлана Рысбековна(73) Республиканское государственное казенное предприятие Кокшетауский государственный университет им. Ш. Уалиханова Министерства образования и науки Республики Казахстан Изобретение относится к производному пиперидина и его комплексу с циклодекстрином в области фармакологически активных веществ,конкретно к комплексу -циклодекстрина с 1-(2 этоксиэтил)-4-фенил-4-ацетоксипиперидином,формулы 1 Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединения 1 является комплекс включения 1 - -этоксиэтил)-4-этинил-4 бензоилоксипиперидина с (3-циклодекстрином,формулы 2, обладающий местноанестезирующей активностью. Из используемых в настоящее время в качестве местноанестезирующих средств наиболее близким по применению к заявляемому соединению 1 является лидокаин - гидрохлорид -диэтиламино 2,6-диметилацетанилида/Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.,1988, часть 1, с. 330-331/. Недостатком применяемых препаратов является умеренная местноанестезирующая активность. Задачей изобретения является синтез комплекса 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4-ацетоксипиперидина с-циклодекстрином формулы 1, обладающего местноанестезирующей активностью. Технический результат изобретения - увеличение активности и расширение спектра биологического действия. Технический результат достигается комплексом 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4-ацетоксипиперидина с обладающим фармакологической активностью. Фармакологическая активность соединения 1 предполагает использование его в медицине в 2 качестве местноанестезирующего средства. Синтез заявляемого комплекса 1 осуществляют по следующей схеме-циклодекстрином,формулы 1 получают взаимодействием эквимолярных количеств водных растворов 1-(2 этоксиэтил)-4-фенил-4-ацетоксипиперидина и циклодекстрина. Способ включает перемешивание растворов на магнитной мешалке при 65 С в течение 15 мин, затем оставляют при комнатной температуре на 24 ч,выпавший осадок отфильтровывают от маточного раствора,промывают дистиллированной водой и сушат при комнатной температуре 24 ч, получают комплекс ЦД с 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4 ацетоксипиперидином в виде белого порошка. Индивидуальность и строение заявляемого соединения 1 подтверждены данными 1 Н, 13 НМВС, методами ЯМРспектроскопии. Пример 1. Комплекс 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4 ацетоксипиперидина с -циклодекстрином (1). Для получения комплекса включения использован метод соосаждания из водного раствора смеси 1-(2 этоксиэтил)-4-фенил-4-ацетоксипиперидина с циклодекстрином. А именно к 0,001 моль водному раствору 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4 ацетоксипиперидина добавляли 0,002 моль водного раствора -циклодекстрина и нагревали до 60 С при постоянном перемешивании в течение 15 минут. Затем раствор оставляли при комнатной температуре на 24 часа. Выпавший осадок отделяли от маточного раствора,промывали дистиллированной водой и сушили в сушильном шкафу в течение 24 часов. 1 Н ЯМР спектры изучаемых соединений записаны на ЯМР спектрометре ЕСА-400 компании(Япония) с рабочей частотой на ядрах водорода 400 МГц и анализированы одномерными и двумерными методами ЯМР-спектроскопии. 1 Н ЯМР-спектр,м.д. 2,4066(А 3,5 На),2,7932(А 3,5 Не), 3,4811 (А 2,6 На), 3,6857 (А 2,6 Не),3,4811 (А 7 Н), 3,9060 (А 8 Н), 3,6857(А 9 Н),1.2680(А 10 Н) 2,2039 (А 12 Н) 7,4582 (А 14,18 Н),7,5281(А 15,17 Н),7,5166(А 16 Н),4,94(В 1 Н),3,52(В 2 Н),3,83(В 3 Н),3,45(В 4 Н),3,75(В 5 Н),3,78(В 6 Н). 13 С ЯМР-спектр,м.д. 49,0091(АС 2,6),32,7335(АС 3,5),78,2802(АС 4),56,4651(АС 7),63,4921(АС 8),67,0485(АС 9),14,3318(АС 10) 172,9586(АС 11) 21,6353(АС 12),142,0475(АС 13),124,6374(14,18) 129,2140(АС 15,17) 128,6037 (АС 16),102,03(ВС 1), 72,34(ВС 2), 73,35(ВС 3), 81,35(ВС 4),72,06(ВС 5), 60,58(ВС 6). Примечание к спектрам А - химические сдвиги для 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4 ацетилоксипиперидина, -химические сдвиги для циклодекстрина. Исследование биологической активности. Комплекс 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4 ацетилоксипиперидина с -циклодекстрином (1) под лабораторным шифром КФЦД-6 был изучен на местноанестезирующую активность. Данные сопоставлялись с показателями лидокаина,новокаина и тримекаина. Результаты исследования представлены в таблице 1. Инфильтрационная анестезия проводилась на морских свинках-самцах массой 200-250 г. В область спины каждого животного, предварительно удалив с него волосяной покров, в 4 точках (по углам квадрата со стороной 3 см.) внутрикожно вводили изотонические растворы изучаемого соединения и эталонных препаратов объемом 0,2 мл. Местноанестезирующая активность оценивалась 6-8 раз для каждой из выбранных концентраций. Чувствительность в месте введения определялась прикосновением притуплнной инъекционной иглой сериями по 6 прикосновений с промежутками 3-4,через каждые 5 минут, в течение 30 минут. Определялась глубина анестезии, выраженная в индексах анестезии (среднее из 6 опытов,максимальный индекс-36), длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта. Соединение 1 и эталонные препараты испытывались в 0,5 растворах. Как видно из данных таблицы 1, соединение КФЦД-6 превышало по силе анестезии новокаин в 5,9 раз, лидокаин - в 2,3 раз, тримекаин - в 2,0 раз. По длительности полной анестезии КФЦД-6 вызывало длительную анестезию, чем новокаин, тримекаин и лидокаин (в испытанных концентрациях составляла 59,0 минуты, что в 5,9 раза продолжительнее, чем у новокаина). По общей продолжительности действия КФЦД-6 2 раза активнее тримекаина и 2,3 раза лидокаина и 4 раза новокаина. Таблица 1 Местноанестезирующая активность 0,5 концентраций соединений при инфильтрационной анестезии по методу БюлбрингУэйда Шифр соединения,препарат КФЦД-6 Тримекаин Лидокаин Новокаин При проводниковой анестезии активность соединения и препаратов сравнения изучались в 1 растворах. Продолжительность полной анестезии,вызванного этим соединением составил 89,413,4 минут, тримекаина -46,98,1, лидокаина - 52,76,2 и Общая продолжительность анестезии (мин.), (М) 87,14,2 54,52,3 44,11,7 22,00,1 новокаина 34,26,9 минут. Так по продолжительности полной анестезии, раствор соединения превышал этот показатель в 2,3 раза новокаина, лидокаина в 1,2 раза и в 1,7 раза тримекаина. Таблица 2 Время наступления анестезии (мин.) 3 3 3 3 Острая токсичность определялась при однократном подкожном введении соединений и эталонных препаратов мышам. В эксперимент брали белых беспородных мышей массой 17,0-22,0 г. Явление интоксикации начинали развиваться через 20-30мин. Фиксировался характер внешних симптомов отравления, скорость их наступления,выраженность скорости регрессии и смертность. За животными, не погибшими в первые 24 часа,устанавливалось наблюдение до полного восстановления поведения и аппетита. Степень Длительность полной анестезии (мин.) 89,413,4 46,98,1 52,76,4 34,26,9 Общая продолжительность анестезии 138,514,8 58,111,4 63,116,2 41,314,6 токсичности соединения и эталонных препаратов определяли по показателю (ЛД 50). Результаты исследований статистически обработаны по общеизвестной методике. Летальная доза (ЛД 50) рассчитывалась по методу Миллера и Тейнтера. Результаты опытов показали, что исследуемое соединение оказалось менее токсичным, чем препараты сравнения. Таблица 3 Острая токсичность соединения и эталонных препаратов для белых мышей ЛД 50, мг/кг 830,034,5 480,09,8 248,618,4 378,219,4 Шифр соединения, Название препарата КФЦД-6 Новокаин Лидокаин Тримекаин Местнораздрожающее действие определялось с помощью метода Коэльцера-Веэра. Определялась выраженность раздражающего действия 2 раствора КФЦД-6 и препарата сравнения на ткани глаза после инстилляции в конъюктивальный мешок 2-х капель растворов (с промежутком в 1 минуту) и длительность раздражающего действия, которая определялась через 3 и 24 часа. Таблица 4 Местнораздражающее действие 2 растворов КФЦД-6 на слизистую оболочку и роговицу глаза кролика Признаки раздражения (баллы) Время после инстилляции раствора анестетика (час.) 3 часа 24 часа 0 0 2 1 КФЦД-6 дикаин Примечание 2 балла - начальные признаки воспалительной реакции конъюнктивы, сильное покраснение,слезотечение и выделение секрета. 1 балл - слабо выраженная инъекция сосудов конъюнктивы и увеличение капилляров склеры. 0 баллов - полное отсутствие проявлений раздражающего действия Таким образом, 2 раствор соединение КФЦД-6 не вызывал раздражающего действия на ткани глаза,в то время, как дикаин вызывал этот эффект. При изучении местнораздражающего действия по методике модификации Коэльцера и Веэра соединение КФЦД-6 во всех концентрациях не оказывал действия. Таблица 5 Степень раздражающего действия соединение КФЦД-6 при внутрикожном введении белым крысам Степень раздражающего действия в баллах номер опыта (животного) 1 Среднее арифметическое значение раздражающего эффекта По методу Лэбо и Камаж раздражающие свойства соединения КФЦД-6 исследовалась при внутрикожном введении 6 кроликам. Отмечались характер и степень изменений кожи на месте внутрикожной инъекции 0,2 мл 0,1-0,250,5-1-2 растворов КФЦД-6. Наблюдение за животными велось в течение суток. При введении растворов всех перечисленных концентраций у всех животных отсутствовали какие-либо реактивные изменения на месте введения эритема, отек и др. Следовательно, КФЦД-6 ни в одной из изученных концентрации (от 0,1 до 2) при внутрикожном введении раздражающим действием не обладал. Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Комплекс ацетоксипиперидина формулы 1