2,6-Бис(2,5-диметоксифенил)-3-пропил-4-(дифенэтилселенофосфорил)-пиперидин-4-ол, обладающий антимикробной активностью

(51) 61 31/452 (2011.01) 61 31/04 (2011.01) 07 43/04 (2011.01) 07 293/10 (2011.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к органической химии и химии биологически активных соединений, а именно к новому соединению - 2,6-бис(2,5 диметоксифенил)-3-пропил-4(дифенэтилселенофосфорил)пиперидин-4-олу 1,обладающему высокой антимикробной активностью против грамположительных бактерий 9 и против дрожжеподобных грибов. Строение заявляемого соединения доказано методом ИК, ЯМР Н 1 и С 13 спектроскопии.(72) Бортникова Ксения АлександровнаРатникова Ирина АлександровнаБелогорлова Наталия АлексеевнаИванова Нина Ивановна Малышева Светлана ФилипповнаЕржанов Казбек Бекмаганбетович Курманкулов Нуржан Бахташевич(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова 25021 Изобретение относится к органической химии и химии биологически активных соединений, а именно новому соединению - 2,6-бис(2,5 диметоксифенил)-3-пропил-4(дифенэтилселенофосфорил)пиперидин-4-олу 1,обладающему высокой антимикробной активностью по отношению к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам. Известными аналогами предполагаемого соединения 1 являются оксимы бензоксазоилэтокси 2,6-дифенилпиперидонов общей формулы 2 (. Недостатком соединений 2 в химическом отношении является сложность строения молекулы,сложность введения Оэтилбензоксазол/бензимидазолилильного фрагмента в 1 положение пиперидинового кольца, что непосредственно отразиться на стоимости веществ 2. Прототипом предлагаемого соединения по биологическому действию является оксим 1-(2(бензооксазол-2-ил)этокси)-2,6-бис(4 метоксифенил)-3-метилпиперидин-4-она 3,обладающий антимикробной активностью. Вещество 3 проявляет антимикробную активность в отношении грамположительных бактерийв минимальной подавляющей концентрации (МПК) 100 мкг/мл( . . . - 2004. -.39. - . 527 -533). Недостатком данного соединения в химическом отношении является сложность строения молекулы,сложность введения О-этилбензоксазолильного фрагмента в 1 положение пиперидинового кольца,что непосредственно отразиться на стоимости вещества 3. Задачей настоящего изобретения является синтез нового соединения - 2,6-бис(2,5-диметоксифенил)-3 пропил-4-(дифенэтилселенофосфорил)пиперидин-4 ола 1 (шифр ДКА-44), обладающего высокой антимикробной активностью. Технический результат состоит в повышении антимикробной активности. Технический результат достигается синтезом нового соединения 1, описываемым структурной формулой 1. Синтез 2,6-бис(2,5-диметоксифенил)-3-пропил-4(дифенэтилселенофосфорил)-пиперидин-4-ола 1 осуществляется в две стадии 1. Синтез 2,6-бис(2,5-диметоксифенил)-3 пропилпиперидин-4-она 4 путем взаимодействия 2,5-диметоксибензальдегида с метилбутилкетоном,и аммоний ацетатом в присутствии органического катализатора-пролина 25021 Синтезированное соединение представляет собой белое кристаллическое вещество,растворимое при нагревании в этиловом спирте. 13 Строение доказано методами ИК, ЯМР 1 Н и С спектроскопии. Пример 1. Метилбутилкетон 1 г (0,01 моль),ацетат аммония 0,77 г(0,0021 моль) - пролина растворяют в 50 мл этанола и помещают в одногорлую колбу,снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником. Содержимое колбы кипятят на водяной бане при перемешивании в течение 4 ч. Затем из реакционной массы на роторном испарителе упаривают этанол (40 мл) и оставляют в морозильнике на ночь, остаток этанола декантируют и осадок растворяют в 30 мл этилацетата. При промывании этилацетатного раствора 1 М соляной кислотой выпадает белый осадок гидрохлорида,который фильтруют. Получают 1,67 г гидрохлорида с т. пл. 137. Для выделения основания,полученный гидрохлорид растворяют в этиловом спирте,подщелачивают водным раствором гидроксида натрия, выпавший осадок белого цвета фильтруют, сушат при комнатной температуре и получают 1,54 г основания 4 с 0,62 (элюент этанол). Элементный анализ С, 69.73 Н, 7.57 , 3.39 (вычислено) С, 69.88 Н, 7.37 , 3.77 (найдено) ИК полосы поглощения (4) см-1 3307 , 2836,2961, 2995 (С-Н), 1711 (СО), 1648, 1589 и 1499(С). Пример 2. В одногорлую круглодонную колбу,снабженную мешалкой, помещают 0,41 г (0,001 моль) 3-пропил-2,6-бис(2,5 диметоксифенил)пиперидин-4-она 4 и 0,27 г бис(2 фенэтил)фосфинселенида, растворяют в 15 мл бензола. К полученному раствору добавляют 0,04 г метилата натрия. Нагревают на воздушной бане при температуре 60 при перемешивании в течение 6 ч. По окончании реакции выпадает осадок, который фильтруют и промывают бензолом. Получают 0,55 г пиперидола 1 в виде кристаллов с т.пл. 190 - 192. Строение пиперидола 1 установлено спектральным путем. ИК полосы поглощения (1) см-1 3289 (ОН), 2997,2955, 2930, 2869, 2834 (С-Н), 1603, 1590, 1498, 1463,1455, 1428, 1278, 1220, 1178, 1161, 1047, 1025, 873,806, 785, 748, 729, 699, 681, 470 . ЯМР 1 Н (1) в 3, , м.д. 0.77 т (3 Н, С 3), 1.16(С), 150.87 и 151.90 (СОСН 3), 154.08 и 154.54 (С 2,5 С 6 Н 3). Заявляемое соединение и его свойства ранее в литературе не описаны. Заявляемое соединение 2,6-бис(2,5 диметоксифенил)-3-пропил-4(дифенэтилселенофосфорил)пиперидин-4-ол 1 было испытано на антимикробную активность в Институте микробиологии и вирусологии на различных патогенных и условно-патогенных микроорганизмах. Антимикробную активность определяли методом диффузии в агар в отношении грамположительных бактерийВ 5209 р и 9 дрожжеподобных грибов. По результатам испытаний выявлено, что заявляемое соединение 1 в минимальной подавляющей концентрации 45 мкг/мл проявляет антимикробную активность против грамположительных бактерий 9 и в минимальной подавляющей концентрации 3 мкг/мл против дрожжеподобных грибов. Сравнение активности заявляемого соединения с прототипом приведено в таблице. Таблица Антимикробная активность заявляемого соединения 1 (ДКА-44) по сравнению с прототипом 3 соединения 25021 Результаты испытаний заявляемого соединения ДКА-44 показывают, что оно обладает высокой антимикробной активностью против грамположительных бактерий 9 и против дрожжеподобных грибов