Нитрил 2-метил-2-N-пиперидилпропановой кислоты, обладающий анальгетической, спазмолитической и антимикробной активностью

(51) 07 211/14 (2006.01) 07 225/04(2006.01) 61 31/445(2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) Берилло Дмитрий Александрович Ахмедова Шолпан Серикбаевна Шин Светлана Николаевна Берилло Ольга Александровна(73) Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Казахский национальный университет им. аль-Фараби(57) Изобретение относится к области биологически активных соединений, в частности к нитрилу 2 метил-2 пиперидилпропановой кислоты общей формулы или его фармацефтически приемлемым солям,обладающий анальгетической, спазмолитической и антимикробной активностью. Достигаемый технический результат состоит в расширении арсенала лекарственных средств,обладающих анальгетической, спазмолитической и антимикробной активностью. В результате биологического скрининга показана выраженная анальгетическая и спазмолитическая активность, сравнимая с эталонными препаратами трамалом и но-шпой. 22043 Изобретение относится к области биологически активных соединений, в частности, к нитрилу 2 метил-2 пиперидилпропановой кислоты общей формулы или его фармацевтически приемлемым солям,обладающий анальгетической, спазмолитической и антимикробной активностью. Это позволяет предположить возможность применения данного соединения и его аналогов, как биологически активных средств. Структурным аналогом описываемого соединенияявляется 11-(3-циано-3,3-дифенилпропил)-1,41-бипиперидин-41-карбоксамид (пиритрамид) формулы , обладающий наркотическим анальгетическим действием. (Машковский М.Д. Лекарственные средства М., 1998 г, ч.1, с. 177). Недостатком применяемого препарата являются Несмотря на многообразие лекарственных препаратов, поиск новых высокоэффективных анальгетиков остается актуальной задачей. Из используемых в настоящее время в качестве анальгетических и спазмолитических средств наиболее близким по применению к заявляемому соединениюявляется -диэтиламино-1,2-диметилпропилового эфира пара-изобутоксибензойной кислоты (Ганглерон) формулы(Машковский М.Д. Лекарственные средства М., 1998 г, ч.1, с. 464). При применении препарата возможно раздражение и некроз тканей, а также недостатком является многостадийность его синтеза. Наиболее близким как по структуре, так и по применению является производное пиперазина,представленное формулой , обладающее анальгезирующей активностью. Недостатком применяемого препаратаявляется сложность и многостадийность получения (патент РФ 2194702 07 241/04, 07 295/04, А 61 К 31/495, бюл.12 1996). Задачей изобретения является расширение объектов исследования с целью синтеза нитрила 2 метил-2 пиперидилпропановой кислоты, обладающего анальгетической, спазмолитической и антимикробной активностью. Технический результат состоит в расширении арсенала лекарственных средств, обладающих анальгетической, спазмолитической и антимикробной активностью. Технический результат достигается применением нитрила 2-метил-2 пиперидилпропановой кислоты, формулыв качестве препарата,обладающего анальгетической, спазмолитической и антимикробной активностью. Заявляемое соединениеи его свойства в литературе не описаны. Синтез соединения общей формулы осуществляют по следующей схеме Пример 1 Нитрил 2-метил-2 пиперидилпропановой кислоты . К раствору 25,5 г (0,3 м) пиперидина в 12 мл воды при охлаждении (от -5 до 0 С) медленно прибавляют при перемешивании 28,1 г (0,33 м) ацетонциангидрина. Реакционную смесь выдерживают 30 мин при - 5 - 0 С, затем 30 мин 20 С и 2 ч при 40 С. Реакционную смесь экстрагируют бензолом, бензольный раствор сушат над безв. 24. Получено 41,18 г (90.4) нитрила 2-метил 2 пиперидилпропановой кислотыс т. кип. 92 С/10 мм, продукт кристаллизуется (т. пл. 42 С). Данные ИК-спектра 22043 Данные элементного анализа Найдено,С 71,00 Н 10,5618,40.9162 Вычислено,С 71,7 Н 11,5918,60. Соединениерастворяется бензоле, эфире,ДМФА, петролейном эфире, изопропиловом спирте,этаноле, метаноле, бутаноле, малорастворимо в воде. Для получения сукцината нитрила 2-метил-2-пиперидилпропановой кислоты (1 а) смешивают растворы 1,56 г (0,01 м) нитрила 2-метил-2-пиперидилпропановой кислотыв 20 мл ацетона и 1,2 г (0,01 м) янтарной кислоты в 30 мл ацетона и нагревают при перемешивании в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси выпадает кристаллический сукцинат нитрила 2-метил-2-пиперидилпропановой кислоты с т.пл. 159-160 С(62,5 ). Гидрохлорид нитрила 2-метил-2 пиперидилпропановой кислоты . К раствору 1,56 г (0,01 м) нитрила 2-метил-2 пиперидилпропановой кислотыв 20 мл гексана пропускают через раствор сухой газообразный хлороводород. Получено 173,25 г (90) гидрохлорида нитрила 2-метил-2 пиперидилпропановой кислотыс т. пл. 132-134 С. Данные ИК-спектра (-1) - 2700-2250. Данные элементного анализа Найдено,С 56,98 Н 9,8814,15. 91721 Вычислено,С 57,29 Н 9,0814,85. Гидрохлорид нитрила 2-метил-2-пиперидилпропановой кислотыизучен на антибактериальную,анальгетическую и спазмолитическую активность и острую токсичность в сравнении с эталонными препаратами. Результаты исследования представлены в таблицах 1-4. Острая токсичность изучалась при внутрибрюшинном введении белым беспородным мышам обоего пола и массы 17-23 грамма. Для гидрохлорида нитрила 2-метил-2-пиперидилпропановойкислоты была характерна токсичность сопоставимая с токсичностью лидокаина. Таблица 1 Острая токсичность соединений при внутрибрюшинном введении белым мышам Шифр соединения Гидрохлорид нитрила 2-метил-2-пиперидилпропановой кислоты Трамал Стрептомицин Клемастин Лидокаин ЛД 5 о при внутрибрюшинном введении мышам, мгкг 100 Антибактериальная активность гидрохлорида нитрила 2-метил-2 пиперидилпропановой кислотыи стрептомицина после 24 ч инкубации в мясопептонном бульоне (рост бактерий в разведении 1100) Наименование препаратов стрептомицин МПБ (контрольный посев без введения антибактериальный препаратов) Таблица 3 Анальгетическая активность гидрохлорида нитрила 2-метил-2 пиперидилпропановой кислотына модели Индекс соединения Скорость наступления эффекта 5 минут 5 минут Продолжительность полной анальгезии 45,37,1 22043 Таблица 4 Спазмолитическая активность гидрохлорида нитрила 2-метил-2 пиперидилпропановой кислотыИндекс соединения Изменение длины кишечника после введения препарата Сокр. 1 мм 0 1 Активность при ацетилхолиновом спазме (1 мг ацх/1 мл среды) 0 0 1 4,0 Спазмолитическая активность соединение,исследована на изолированных отрезках тонкого кишечника лабораторных крыс. Из данных таблицы 4 следует, что испытуемое химическое соединение обладает спазмолитической активностью. Данные таблицы 2 свидетельствуют, что гидрохлорид нитрила 2-метил-2 пиперидилпропановой кислотыпроявляет антибактериальную активность. Однако, по выраженности эффекта соединениене сопоставимо с препаратом сравнения стрептомицином. Анальгетическая активность соединенияисследована на крысах на модели -, в дозе 1 мг/кг при внутрибрюшинном введении при сравнении с трамалом по показателям скорость наступления эффекта,продолжительность анальгезии,продолжительность полной анальгезии (таблица 3). Данные таблицы 3 свидетельствуют, чтообладает отчетливо выраженной анальгетической активностью. При этомпо продолжительности эффекта в 2,2 раза превышает трамал. Кроме того, в эксперименте у трамала не наблюдалось развития полной анальгезии, в то время как продолжительность полной анальгезиисостовляет 45,37,1. Соединениеобладает спазмолитической и умеренной антибактериальной активностью, а также обладает выраженной анальгетикеской активностью и достоверно превосходит трамал, показав большую, чем трамал, анальгетическую активность,вызывает полную анальгезию и, как следствие,обладает большей широтой фармакологического действия. Результаты исследований могут быть использованы в медицине и фармакологии. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Нитрил 2-метил -2 приперидилпропановой кислоты формулы 1 гдепредставляет собой янтарную кислоту и хлорводород или его фармацевтически приемлемые соли, обладающий анальгетической, спазмолитической антимикробной активностью. Активность при гистаминовом спазме (1 мл гист/1 мл среды)