(-)(-)Энантиомерцис-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-она или его соль,или его сложный эфир,или соль сложного эфира,смесь (-)-энантиомера и (+)-энантиомера,способы их получения,антивирусная композиция и способ лечения м

2 НЭСТОЯЩЕЕ изобретение ОТНОСИТСЯ К НУКЛЕОЗИДНЫМ ЭНЭПОГЭМ И ИХИСПОЛЬЗОВЭНИЮ В МЕДИЦИНЕ. БОЛЕЕ КОНКРЕТНО, НЕСТОЯЬЦЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К НУКПЕОЗИДНЫМ ЭНЭПОГЭМ 1,Зоксатиолана, фармацевтическимсоставам на их основе и их использованиюпри лечении вирусных инфекций. Соединение формулы МНтакже известно под маркой ВСН 1 89 или Н 6 РВ-21 и было описано как соединение, обладающее противовирусной активностью, в частности, как средство против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), являющегося причиной СПИД (5 АптЕ-Айсз Сопгегепсе. Моптгеаъ Сапаоа вгп-этп Лцпе 1989 Арзггастз Т.С.О 1 апо М.С.Р 63 Ецгореап Ракет Аррнсатйоп РиЫПсапопи было описано и исследовано в форме рацемата. В настоящее время только соединение З-азидо-З-дезокситимидин (А 2 Т, зидовудин, ВИ 5091 апробировано в качестве препарата для лечения заболеваний,спровоцированных ВИЧ. Однако, это соединение обладает значительнымпобочным действием и поэтому либо не может быть использовано, илибудучи однажды использованным, может привести к выводу из строя значительного числа больных. В связи с этим существует постоянная потребность в создании соединений, которые были бы эффективны против ВИЧ и в то же время обладали бы значительно лучшим терапевтическим индексом.К нашему удивлению недавно мы обнаружили, что оба энантиомера соединения формулы ( ) обладают равным действием против ВИЧ, но один из энантиомеров ( (-)энантиомер) обладает существенно более низкой цитотоксичностью, чем другой энантиомер. Таким образом возникает первый аспект настоящего изобретения - обеспечивается (-) (или левовращающий) энантиомер соединения формулы ( ) и фармацевтически приемлемые соединения на его основе.Химическая формула (-) знантиомера представлена следующим образом (-)-Цщ-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1 З-оксатиолан-Б-илнН)пиримидин-2-он (здесь далее соединение А). Он абсолютно стереохимичен с соединением формулы (-) формула которого (2 Н, цис)-4-амино-1 -(2 гидроксиметил-1 З-оксатиолан-5-ил)-(1 Н)-пиримидин-2-он.Предпочтительно, когда обеспечивается создание преимущественно свободного от соответствующего -энантиомера соединения А, т.е. когдаэ,это соединение А содержит не более 5 ве вес. (Н-энантиомера, а более предпочтителен вариант, когда количество энантиомера не превышает .примерно 2 ежу вес. и самыи оптимальныи вариант, когда он присутствует в количестве примерно менее 1 сс./3 гсПод фармацевтически приемлемыми производными подразумеваютлюбые фармацевтически приемлемые соли, эфиры или соли таких эфировсоединения (А) или любого другого соединения, которое при введении4 реципиенту способно выделить (прямо или опосредованно) соединение (А)или противовирусный активный метаболит или остаток на основе этого соединения.Специалисты в данной области понимают, что соединение (А) может быть модифицировано с целью создания фармацевтически приемлемых производных на его основе, за счет функциональных групп как пиримидинового основания, так и за счет оксиметильной группы оксатиоланового кольца. Модификации за счет всех этих функциональных групп включаются в рамки настоящего изобретения. Однако особый интерес представляют фармацевтически приемлемые производные, полученные путем модификации 2-оксиметильной группы оксатиопанового кольца.Предпочтительные эфиры соединения (А) включают соединения, вкоторых атом водорода 2-оксиметильной группы замещается ацильнойфункциональной грулпои , в которой некарбонильная группировка эфира выбрана из группы водород, линейный или разветвленный алкилЧто касается вышеописанных эфиров, то, если отсутствует другая спецификация, любая представленная алкильная группировка5 углерода. Любая арильная группировка, представленная в таких эфирах, преимущественно включает фенильную группу.В частности эфирами могут быть 01.16 алкиловые эфиры,незамещенный бензиловый эфир или бензиловый эфир, замещенный, по крайней мере, одним атомом галогена (бромом, хлором, фтором или иодом), См, алкилом, 01.5 алкокси, нитро или трифторметипьной группой.Фармацевтически приемлемые соли соединения (А) включают те, которые получены из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. К подходящим кислотам относятся,например, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная,перхпорная, фумаровая, малеиновая, фосфорная, гликолевая, молочная,салициловая, янтарная, пара-толуолсульфсь-винная, уксусная, лимонная,метансульфо-, Муравьиная, бензойная, малоновая, нафталин-2-супьфо- и бензосульфо-кислоты. Другие кислоты, такие как, щавелевая, хотя сами по себе фармацевтически не приемлемы, могут быть использованы как посредники при получении соединений настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемых кислых солей присоединения.Соли, полученные из соответствующих оснований, включают щелочные металлы (например, натрий), Щелочноземельные металлыСледующие здесь далее ссылки на соединения, соответствующие данному изобретению, включают и соединение (А) и его фармацевтически приемлемые производные.Соединения данного изобретения либо сами по себе обладаютметаболизма. В частности, эти соединения эффективны при ингибировании