Производные 17бета-замещенных-4-аза-5альфа-андростан-3-онов, способы получения соединений, фармацевтический состав, соединение IV

Предметом настоящего изобретения являются новые производные 17/6 замещенных 4 аза 5 аандростанЗонов, способы их по пучения, содержащие их фармацевтические составы И ИСПОЛЬЗОВЭ.ние указанных соединений в качестве ингибиторов андрогена, действие которых направлено на ингибирование тестостерон 5 аредукР тазы. В определенных тканях, чувствительных к андрогену, действие тестостерона проявляется прежде всего в связи с его 5 а восстановленным метаболитом, дигидротестостероном (1 нт) (Брачевски Н. Уильсон Дж.Д. 86/де Идти 243, 5953, 1968). Процесс превращения тестостерона в дигидротестостерон катализируется ферментативной 5 а редуктазой, и в случае ингибирования 5 аредуктазы образование дигидротестостерона уменьшается и спе пифическое действие андрогена ослабляется или предотвращается.Ингибиторы 5 аредуктазы могут найти применение в медицине при лечении заболеваний, связанных с повышенным содержанием андрогена, например, определенных заболеваний предстательной железы,таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы И рак предстательной железы, и определенных заболеваний кожи и волосяного покрова, таких как угри, себорея, женский гирсутизм и мужская алопеция (Сиитери П.К., Уильсон Дж. Д., 1 СШй-3 ЪУе. 49, 1737, 1970 Прайс в.г. лгс/мэелтагог. ш, 1496, 1975 Сандберг А.А. 1001239 17, 34, 1981). Применение ингибиторов 5 аредуктазы также может быть весьма полезным при лечении рака молочной железы, так как известно, что развитие этой опухоли усугубляется присутствием андрогенов. Андрост 4 ен 3 он 1 А карбоновая кислота и ее сложный метиловый эфир (Войт и Хоиа ЕпоФспИодф 92, 1216 (1973) Патент Канады Ю 970692) считаются одними из первых стероидных соединений, описываемых в качестве ингибиторов 5 аредуктазы.3 45 диеновую систему в расширенном кольце, являются избира тельными ингибиторами в отношении 5 аредуктазы эпидидимиса крыс (Робайре и др. У Зйет/а/ б/осдет. 8. 307210 (1977.Сообщалось, что (2 ОЕ )4 диазо 21 гидрокси 2 Ометил 5 а прегнан 3-он и его аналоги являются ферментативно активируемыми ингибиторами тестостерон 5 аредуктазы (Блом и др. вжав/ют. бкордда- Фее. Ватт. 95, 273-80 (1980) Патент США Ю 4317817).Другая серия катализируемых ферментами необратимых ингибиторов 5 аредуктазы была получена путем введения 6 метилена в субстраты типа 3 кето 4 прогестинов и андрогенов (Петров и др. З-етгаъ 38, 352-53 (1981) Патент США на 4396615 Н.Недавно в качестве ингибиторов стероид-5 а-редуктазы были представлены 4-аза-стероиды (Лианг и др. д 5 ег 0 п 1 6/осделд 19, 385-90 (1983) Патент США Р 4377584 идопубликованная заявка на Европейский патент Р 155096).Мы обнаружили новую группу производных 4 азастероидов обладающих ингибирующим действием в отношении тестостерон 5 а редуктазы.Таким образом настоящим изобретением предусматриваютсяП представляет КИСЛОрОД ИЛИ серуК м/ представляет группу 4 у 2 / в которой каждый 5 из элементов 22 и 23 независимо от другого выбирают из группы, включающей водород, С 1 С 5 алкил, чнклогексил или Фенил причем каждая из групп, представляющих алкил, циклогексили фенил может быть замещена заместителем ОЕ 4 в котором Е 4 является С 1-С 4 алкиломА представляет водород, С 1-Сб алкил, (СН 2)3 ОСН 2 СН 3 цик логексил ИЛИ ЦИКЛОГЭКСИЛМЭТНЛ5 символ (-- ) обозначает одинарную или двойную связь. В этойФормуле точечная линия указывает заместитель в К 1 кон ФИгураЦии то есть ниже плоскости кольца, а клинообразная линия ( -- ) указывает заместитель в Ь - конфигурации, то есть выше плоскости кольца.Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (1), а также все возможные изомеры формулы (1) и их смеси. В объем настоящего изобретения также входят метаболиты и метаболические предшественники соединений формулы (1).В этом описании изобретения алкильные группы и алифатические части арилалкильных и циклоалкилалкильных групп могут иметь прямую или разветвленную цепь.С 1 С 4 алкильная группа предпочтительно представляет метил или этил.Если К 1 является С 1 Сб алкилом то он предпочтительно представляет метил или этил, наиболее предпочтительно метил.21 предпочтительно является водородом или С 1 С 6 алкилом в частности метилом.Если А является С 1 С 6 алкилом то он предпочтительно представляет С 1 С 5 алкил, например, метил, этил, изопропил нбутил, третбутил или третбутилметил.Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему