Способы ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, азотсодержащие трициклические соединения, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, Erb-b2, Erb-b3 или Erb-b4, и противозачаточная композиция

(51)76131/519,07239/70, 07487/04,07513/04, 6135/00 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) БРИДЖЕС Александер ДжеймсДЭННИ Уиллиам АлександерФРАЙ ДэвидКРЕЙКЕР АланМАЙЕР РобертРУКАСЛ Гордон УиллиамТОМПСОН Андру МаркШОУАЛТЕР Хауард Дэниел Холлис(54) СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА, АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ,ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ,ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА, НАПРИМЕР, -2, -3 ИЛИ -4, И ПРОТИВОЗАЧАТОЧНАЯ КОМПОЗИЦИЯ(57) Изобретение относится к медицине и касается способа ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, -2,-3 или -4, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества азотсодержащего гетероциклического соединения,который заключается в том, что в качестве азотсодержащего гетероциклического соединения используют соединение формулы , где 1-9 имеют указанные в формуле изобретения значения, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат,содержащую их фармацевтическую композицию и противозачаточную композицию на их основе. Изобретение позволяет расширить ассортимент ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. 11895 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, 2, -3 или -4, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества азотсодержащего гетероциклического соединения, отличающийся тем, что в качестве азотсодержащего гетероциклического соединения используют соединение формулы,где радикалыикаждый означает углерод или азот, или же один из них означает азот, а другой углерод, при этом циклическая структура представляет собой линейно конденсированный 6,6 (5 или 6) трицикл, или один из радикаловиозначает азот,кислород или серу, а другой из них представляет собой связь между двумя ароматическими кольцами,при этом циклическая структура представляет собой конденсированный 6,5 (5 или 6) трицикл радикалы А, В,и Е каждый может означать углерод, или один или два из этих радикалов могут означать азот, а остальные радикалы представляют собой углерод, или любые два из смежных радикалов А-Е представляют собой гетероатом из группы,включающей азот, кислород или серу, с образованием 5-членного конденсированного цикла, при этом один из двух оставшихся радикалов представляет собой углерод, а другой может означать или углерод или азот, при условии, что А и В, взятые вместе,и Е, взятые отдельно, все три радикала означают атомы азота 1 означает водород или низший алкил- 0, 1 или 2, причем, еслиозначает 2, то 1,независимо друг от друга, означают водород или низший алкил с 1-4 атомами углерода на связывающем атоме углерода, причем в любое соединение включаются оба возможных стереоцентраи 2 означает низший алкил с 1-4 атомами углерода, низший алкоксил с 1-4 атомами углерода, нитрогруппу, галоген, аминогруппуозначает 0-3 А означает фенил радикалы 3, 4, 5 и 6 независимо друг от друга означают водород, низший алкил с 1-4 атомами углерода, низший алкоксил с 1-4 атомами углерода 7 и 8 независимо друг от друга могут означать единственную пару электронов, водород или низший алкил с 1-4 атомами углерода,при этом низшая алкильная группа в любом из заместителей 3-8 может быть замещена, по меньшей мере, одним или более остатком из группы, включающей аминогруппу, низшую диалкиламиногруппу, при этом, если один из радикалов 1, 2, 3 или 4 содержит хиральные центры, или же значение радикала 1 приводит к образованию хиральных центров на связывающих атомах, то соединение вышеуказанной формулы может находиться в виде индивидуальных стереоизомеров или рацемата и/или смесей диастереомеров,или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, гдеозначает 0, радикалы АЕ ииозначают углерод, А - фенил,5-8 водород. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что используют соединение, которое имеет следующую циклическую структуру. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1,одна из пар радикалов А и В илии Е, взятых вместе, означает кислород, а каждый радикал другой пары означает углерод, радикалыи- углерод,радикал А - фенил, а радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что используют соединение, которое имеет следующую циклическую структуру. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1,одна из пар радикалов А и В илии Е, взятых вместе, означает серу, а каждый радикал другой пары означает углерод, радикалыи- углерод, радикал А - фенил, а радикалы 5-8 означают водород. 7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1,одна из пар радикалов А и В илии Е, взятых вместе, означает азот, а каждый радикал другой пары означает углерод, радикалыи- углерод, радикал- фенил, а радикалы 5-8 означают водород или же низший алкил, если радикал связан с азотом. 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что используют соединение, которое имеет следующую циклическую структуру 11895 9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1,радикалы А и В вместе означают кислород, а радикал- азот, или радикалыи Е вместе означают кислород, и радикал А - азот, радикалыиуглерод, радикал А - фенил, а радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, радикалы А и В вместе означают серу, а радикал Е - азот, или радикалыи Е вместе означают серу,и радикал А - азот, радикалыи- углерод, А фенил, а радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что используют соединение, которое имеет следующую циклическую структуру. 12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, радикалы А и В вместе означают азот, радикал Е означает азот, радикалыи , каждый, означает углерод, радикал А - фенил, радикалы 5-8 означают водород или же низший алкил, если радикал связан с азотом, или 5-6 имеют указанное значение, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, радикалы А и В вместе означают кислород, а радикал- азот, или радикалыи Е вместе означают кислород, и радикал В означает азот, радикалыи- углерод, радикал А - фенил, радикалы 5-8 означают водород или же низший алкил, или 5 и 6 имеют указанное значение, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, радикалы А и В вместе означают серу, а радикал- азот, или радикалыи Е вместе означают серу,а радикал В означает азот, радикалыи- углерод, радикал А - фенил, радикалы 5-8 означают водород или же низший алкил, или 5 и 6 имеют указанное значение, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 15. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1,радикалы А и В вместе и радикалозначают азот,или радикалыи Е вместе и радикал В означают азот, радикалыи- углерод, радикал А - фенил,радикалы 5-8 означают водород, низший алкил,или 5 и 6 имеют указанное значение, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что используют соединение, которое имеет следующую циклическую структуру. 17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0, радикалы А и В вместе означают азот, радикалыи Е, взятые по отдельности, означают азот, радикалыи- углерод, радикал- фенил, а радикалы 58 означают водород или же низший алкил, если радикал связан с азотом, или 5 и 6 имеют указанное значение, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 18. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, один из радикалов А, В,или Е означает азот, а остальные три радикала означают углерод, радикалыи- углерод, радикал- фенил, радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 19. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0, любые два из радикалов А, В,и Е означают азот, а остальные два радикала означают углерод, радикалыи- углерод, радикал- фенил, радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают пару электронов. 20. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0, радикалы А- означают углерод, один из радикаловиозначает углерод, а другой - азот, радикал А фенил, радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что используют соединение, которое имеет следующую циклическую структуру. 22. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, одна из пар радикалов А и В илии Е, взятых вместе, означает кислород, а каждый радикал другой пары означает углерод, один из радикаловиуглерод, а другой - азот, радикал А - фенил, радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 11895 23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что используют соединение, которое имеет следующую циклическую структуру. 24. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, одна из пар радикалов А и В илии Е, взятых вместе, означает серу, а каждый радикал другой пары означает углерод, один из радикалови- углерод, а другой - азот, радикал- фенил, радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 25. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1,одна из пар радикалов А и В илии Е, взятых вместе, означает азот, а каждый радикал другой пары означает углерод, один из радикалови- углерод, а другой - азот, радикал- фенил, радикалы 5-8 означают водород или же низший алкил, если радикал связан с азотом пиррольного кольца, или же 5 и 6 имеют указанное значение, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 26. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, радикалы А и В вместе означают кислород, а радикал Е - азот, или радикалыи Е вместе означают кислород, а радикал А означает азот, один из радикалови- углерод, а другой - азот, радикал А фенил, радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что используют соединение, которое имеет следующую циклическую структуру. 28. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, радикалы А и В вместе означают серу, а радикал Е - азот или радикалыи Е вместе означают серу, и радикал А означает азот, один из радикаловиозначает углерод, а другой - азот, радикал А - фенил, радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 29. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, радикалы А и В вместе означают азот, радикал Е- азот, один из радикаловиозначает углерод, а другой - азот, А - фенил, радикалы 5-8 означают водород или же низший алкил, если радикал связан с азотом, или же 5 и 6 имеют указанное значение,и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 30. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, радикалы А и В вместе означают кислород, а радикал- азот, или радикалыи Е вместе означают кислород и радикал В - азот, один из радикаловиозначает углерод, а другой - азот, А -фенил, радикалы 5-8 означают водород, низший алкил, или 5 и 6 имеют указанное значение, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 31. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, радикалы А и В вместе означают серу, а радикал- азот, или радикалыи Е вместе означают серу,а радикал В означает азот, один из радикаловиозначает углерод, а другой - азот, А - фенил, радикалы 5-8 означают водород, низший алкил, или 5 и 6 имеют указанное значение, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 32. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, радикалы А и В вместе означают азот, а радикал- азот или радикалыи Е вместе означают азот и радикал В - азот, один из радикаловиозначает углерод, а другой - азот, радикал А - фенил, радикалы 5-8 означают водород, низший алкил, или 5 и 6 имеют указанное значение, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 33. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, один из радикалов А, В,или Е означает азот, а остальные три радикала означают углерод, один из радикалови- углерод, а другой - азот, радикал А - фенил, радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что используют соединение, которое имеет следующую циклическую структуру. 35. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0, любые два радикала из А, В,или Е означают азот, а остальные два радикала означают углерод, один из радикаловиозначает углерод, а другой - азот,радикал- фенил, радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 36. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0, радикалы А-Е означают углерод, радикалыиазот, А - фенил, радикалы 5-8 означают водород,или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 29 11895 37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что используют соединение, которое имеет следующую циклическую структуру. 38. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, радикалы А-Е означают углерод, один из радикалови- серу,- фенил, радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что используют соединение, которое имеет следующую циклическую структуру. 40. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, одна из пар радикалов А и В илии Е, взятых вместе, означает кислород, а каждый радикал другой пары означает углерод, один из радикаловиозначает серу, радикал- фенил, радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 41. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, одна из пар радикалов А и В илии Е, взятых вместе, означает серу, а каждый радикал другой пары означает углерод, один из радикаловиозначает серу, радикал- фенил, радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 42. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, одна из пар радикалов А и В илии Е, взятых вместе, означает азот, а каждый радикал другой пары означает углерод, один из радикаловиозначает серу, радикал А - фенил, радикалы 5-8 означают водород или низший алкил, если радикал связан с азотом, или 5 и 6 имеют указанное значение,и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 43. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, радикалы А и В вместе означают кислород, а радикал Е - азот, или радикалыи Е вместе означают кислород, и радикал А означает азот, один из радикаловиозначает серу, радикал- фенил, радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 44. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, радикалы А и В вместе означают серу, а радикал Е - азот, или радикалыи Е вместе означают серу,30 а радикал А означает азот, один из радикаловиозначает серу, радикал А - фенил, радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что используют соединение, которое имеет следующую циклическую структуру- азот, один из радикаловиозначает серу, радикал А - фенил, радикалы 5-8 означают водород или низший алкил, если радикал связан с азотом,или же 5 и 6 имеют указанное значение, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 47. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, радикалы А и В вместе означают кислород, а радикал- азот, или радикалыи Е вместе означают кислород, а радикал В означает азот, один из радикаловиозначает серу, А - фенил, радикалы 58 означают водород, низший алкил, или же 5 и 6 имеют указанное значение, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 48. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, радикалы А и В вместе означают серу, а радикал- азот, или радикалыи Е вместе означают серу,а радикал В означает азот, один из радикаловиозначает серу, радикал А - фенил, радикалы 5-8 означают водород, низший алкил или же 5 и 6 имеют указанное значение, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 49. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, радикалы А и В вместе означают азот, а радикал- азот, или радикалыи Е вместе означают азот,а радикал В означает азот, один из радикаловиозначает серу, радикал А - фенил, радикалы 5-8 означают водород, низший алкил, или же 5 и 6 имеют указанное значение, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 50. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, один из радикалов А, В,или Е означает азот, а остальные три радикала означают углерод, один из радикаловиозначает серу, радикал А - фенил,радикалы 5-8 означают водород, или 5 и 6 означают водород, и 7 и 8 означают единственную пару электронов. 51. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение, в которомозначает 0 или 1, радикалы А-Е означают углерод, один из радикалови- азот, радикал А - фенил, радикалы 5