Ангидрат гидрохлорида пароксетина и сольваты гидрохлорида пароксетина, применимые в медицине, и способы их получения

(51)7 07 405/12, 61 31/445 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) Яцевич Виктор ВитольдВорд Нил(54) АНГИДРАТ ГИДРОХЛОРИДА ПАРОКСЕТИНА И СОЛЬВАТЫ ГИДРОХЛОРИДА ПАРОКСЕТИНА, ПРИМЕНИМЫЕ В МЕДИЦИНЕ,И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ(57) Изобретение относится к ангидрату гидрохлорида пароксетина, существенно свободного от связанного пропан-2-ола, некоторым его формам, применимым в медицине, способам их получения, новым интермедиатам, используемым при получении вышеуказанных соединений. 8133 Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам их приготовления и их применению в лечении заболеваний. В документе ЕР-В-0223403, кл. С 07 405/12,С 07 211,22, В 61 К 631/445, 1987 (Бичем груп плк.) описывается полугидрат гидрохлорида пароксетина и его применение в лечении определнных заболеваний. В примере 8 этого документа описывается приготовление ангидрата гидрохлорида пароксетина в виде пластинок, расплавляющихся при температуре 118 С, с полосами ИК-спектра при 890, 1200, 1490, 3400 и 3640 (см-1) приготовление осуществлялось путм кристаллизации из растворителя, содержащего воду. В дальнейшем этот материал называется форма . Последующее повторное приготовление, описанное в примере 8, не дало какого-либо типа ангидрата гидрохлорида пароксетина, и в этом документе нет описания какого-либо ясного альтернативного пути или модификации процесса, посредством которого можно было бы получить ангидрат. Международный журнал по фармацевтике 42,(1988) 135-143, опубликованный Элсвиером, также претендует на раскрытие способа приготовления ангидрата гидрохлорида пароксетина. В журнале указывается, что ангидрат получают посредством кристаллизации гидрохлорида пароксетина из безводного пропан-2-ола. Последующее повторение этого способа дало сольват пропан-2-ола гидрохлорида пароксетина. Это говорит о том, что в продукте существует связанный пропан-2-ол. Этот связанный пропан-2-ол невозможно удалить обычным способом сушки, таким как сушка в вакуумной печи. В литературе не было описания ангидрата гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащего связанный пропан-2-ол, а также не был раскрыт способ получения такого продукта, как неизбежный результат этого способа. Способ приготовления ангидрата гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащего связанный пропан-2-ол, был найден. Более того, были найдены четыре новых формы ангидрата гидрохлорида пароксетина, а также процессы их приготовления. В дальнейшем эти формы называются А, В, С и , соответственно. Отличительные данные для форм А, В, С ине соответствуют отличительным данным, представленным в примере 8 документа 223403. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает получение ангидрата гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащего связанный пропан-2-ол. Настоящее изобретение также обеспечивает получение ангидрата гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащего связанный органический растворитель. Настоящее изобретение также обеспечивает получение ангидрата гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащего пропан-2-ол с условием,что этот продукт иной, чем форма . По существу, не содержащий связанный органи 2 ческий растворитель означает то, что количество растворителя меньше того количества пропан-2-ола,которое останется сольватным, т. е. связанным, в кристаллической решетке продукта в условиях сушки в обычной вакуумной печи. Настоящее изобретение также обеспечивает получение сольватов гидрохлорида пароксетина иных,чем сольват пропан-2-ола, как предшественников в приготовлении ангидрата гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащего связанный органический растворитель. Примеры таких сольватов включают сольваты из спиртов (иных чем пропан-2 ол), таких как пропан-1-ол и этанол сольваты из органических кислот, таких как уксусная кислота сольваты из органических оснований, таких как пиридин сольваты из нитрилов, таких как ацетонитрил сольваты из кетонов, таких как ацетон сольваты из эфиров, таких как тетрагидрофуран и сольваты из хлорзамещнных углеводородов, таких как толуол. Предпочтительно, ангидрат гидрохлорида пароксетина, не содержащий связанный пропан-2-ол,получают в существенно чистом виде. Ангидрат гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащий пропан-2-ол, получают с чистотой ангидрата гидрохлорида пароксетина большей, чем 50 ,предпочтительно, большей, чем 60 , более предпочтительно, большей, чем 70 , ещ предпочтительнее более, чем 80 , ещ более предпочтительно более, чем 90 . Самым предпочтительным является получение ангидрата гидрохлорида пароксетина,по существу, в чистом виде, т. е. чистота ангидрата гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащего связанный пропан-2-ол, составляет более 95. Необходимо понять, что настоящее изобретение,включающее ангидрат гидрохлорида пароксетина,по существу, не содержащего связанный пропан-2 ол, может содержать несвязанную воду, т. е. воду,иную, чем вода для кристаллизации. Обычно количество связанного органического растворителя по весу будет менее, чем 2 , предпочтительно, менее, чем 1,8 , более предпочтительно, менее, чем 1,5 , ещ более предпочтительно, менее, чем 1 , ещ предпочтительнее, менее,чем 0,5 и наиболее предпочтительно, менее, чем 0,1 . Вообще, все процентные содержания, указанные в настоящем патенте, даны по весу, если не указано иначе. Предпочтительные формы ангидрата гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащего связанный пропан-2-ол, или, по существу, не содержащего связанный органический растворитель, включают) ангидрат гидрохлорида пароксетина в форме А) ангидрат гидрохлорида пароксетина в форме В (как определено в дальнейшем)) ангидрат гидрохлорида пароксетина в форме) ангидрат гидрохлорида пароксетина в форме(как определено в дальнейшем). Формы ангидрата гидрохлорида пароксетина могут отличаться друг от друга и от материала, образованного в результате осуществления процессов, указанных в документе ЕР-В-0223403 и Международном журнале по фармацевтике 42 (1988) 135-143, по форме кристаллизации, анализу растворителя или методам, таким как ИК-спектр, точка плавления,дифракция рентгеновских лучей, ЯМР (ядерный магнитный резонанс), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), микроскопия и по любым другим аналитическим методам, которые отличаются один от другого. Например, форма А, по существу, не содержащая растворитель, может отличаться от других форм по следующим аналитическим данным. Форма А имеет точку плавления около 123-125 С при получении с чистотой, аналогичной материалу, описанному в примере 1, который может быть определн обычными способами, такими как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЖХ) и полосы ИК-спектра(фиг. 1) при 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761,783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006,1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340,1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 (см-1). Экзотерм ДСК, измеренный при температуре 10 С в минуту, показывает максимум при температуре около 126 С с использованием открытого сосуда и максимум при температуре около 121 С с использованием закрытого сосуда. Форма А также имеет рентгеновскую дифрактограмму, аналогичную рентгеновской дифрактограмме, показанной на рис. 4, например, имеются характерные пики при 6,6 8,0 11,2 13,1 градусах 2 тета и, по существу, спектр ЯМР тврдого состояния, аналогичный спектру, показанному на фиг. 7, например, с характерными пиками при 154,3 149,3 141,6 138,5 частей на миллион частей. Форма В, по существу, не содержащая растворитель, может отличаться от других форм по следующим аналитическим данным. Она имеет точку плавления около 138 С при получении с чистотой, аналогичной материалу, описанному в примере 7, который может быть определн обычными способами,такими как ВЖХ и полосы ИК-спектра (фиг. 2) при около 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833,884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1114, 1142,1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604,1631 (см-1). Экзотерм ДСК, измеренный при температуре 10 С в минуту, показывает максимум около 137 С,как в открытом, так и в закрытом сосудах. Форма В также имеет рентгеновскую дифрактограмму, аналогичную рентгеновской дифрактограмме, показанной на фиг. 5, например, имеются характерные пики при 5,7 11,3 12,4 14,3 градусах 2 тета и спектр ЯМР,по существу, тврдого состояния, аналогичный спектру, показанному на рис. 8, например, с характер ными пиками при 154,6 148,3 150,1 141,7 139,0 частей на миллион частей. Форма С может отличаться от других форм по следующим аналитическим данным, т. е. она имеет точку плавления при температуре около 164 С при получении с чистотой, аналогичной материалу, описанному в примере 8, который может быть определн обычными способами, такими как ВЖХ, и имеет значительные полосы ИК-спектра (фиг. 3) при около 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829,840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139,1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598,1652 (см-1). Экзотерм ДСК, измеренный при температуре 10 С в минуту, показывает максимум при температуре около 161 С как в открытом, так и в закрытом сосудах. Форма С имеет, по существу, рентгеновскую дифрактограмму, аналогичную рентгеновской дифрактограмме, показанной на фиг. 6, например, имеются характерные пики при 10,1 12,1 13,1 14,3 градусах 2 тета и, по существу, спектр ЯМР тврдого состояния, аналогичный спектру, показанному на фиг. 7,например, с характерными пиками при 154,0 148,5 143,4 140,4 частей на миллион частей. Форматможет также характеризоваться тем,что она имеет, по существу, аналогичные физические характеристики, когда она приготавливается из сольвата предшественника толуола при использовании способов, в общих чертах описанных в настоящем патенте указанный сольват предшественника толуола имеет значительные полосы ИКспектра при около 1631, 1603, 1555, 1513, 1503,1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113,1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841,818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 и 465 (см-1) и характерные пики дифракции рентгеновских лучей при 7,2 9,3 12,7 и 14,3 градусах 2 тета. Вопрос, какую конкретную форму представляет конкретный образец ангидрата гидрохлорида пароксетина, будет с лгкостью определн специалистом в данной области при использовании обычных методов со ссылкой на данные, представленные выше,которые даны в примерах, и любые другие обычные способы. Предпочтительно, формы А и В существуют в виде игольчатых кристаллов, тогда как форма С - в виде игольчатых кристаллов или призм. В настоящем изобретении также описывается процесс приготовления ангидрата гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащего пропан-2 ол, включающий кристаллизацию гидрохлорида пароксетина в) органическом растворителе или смеси органических растворителей, который образуют сольват с гидрохлоридом пароксетина и которые невозможно удалить посредством обычных способов сушки, или) органическом растворителе либо смеси, либо органических растворителях, которые образуют или 3 8133 не образуют сольват с гидрохлоридом пароксетина,но которые удаляются посредством сушки в обычной вакуумной печи затем в случае ) вытеснение сольватного растворителя или растворителей с использованием вытесняющего агента и в случае ) удаление растворителя. В настоящем изобретении также описывается процесс приготовления сольватов гидрохлорида пароксетина, иных чем сольват пропан-2-ола, который включает кристаллизацию гидрохлорида пароксетина в органическом растворителе или смеси растворителей, которые образуют сольват с гидрохлоридом пароксетина и которые не удаляются посредством обычных способов сушки. В настоящем изобретении также представлены процессы приготовления ангидрата гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащего связанный органический растворитель, включающий вытеснение сольватированного растворителя или растворителей из сольвата гидрохлорида пароксетина посредством использования замещающего агента. В одном предпочтительном аспекте изобретения кристаллизация ангидрата гидрохлорида пароксетина достигается посредством контактирования раствора свободного основания пароксетина в органическом растворителе или растворителях с хлористым водородом в виде сухого газа. Альтернативно, до кристаллизации гидрохлорида пароксетина вода может быть удалена посредством азеотропной дистилляции. Поэтому приемлемые растворители включают такие растворители, которые образуют азеотроп с водой, такой как пиридин и пропан-2-ол. Необходимо также понять, что смеси растворителей могут быть также использованы с целью азеотропного удаления воды. Следовательно, в другом аспекте изобретения ангидрат гидрохлорида пароксетина кристаллизуется посредством растворения полугидрата гидрохлорида пароксетина в соответствующем растворителе, по существу, не содержащем воду, который образует азеотропы с водой. Соответственно, растворитель удаляется путм дистилляции, и свежий растворитель, по существу, не содержащий воду, добавляется до тех пор, пока вся вода не будет удалена. Полугидрат гидрохлорида пароксетина или его свободное основание могут быть приготовлены в соответствии с технологиями, в общих чертах описанными в документе ЕР-В-0223403. Органические растворители должны быть обезвожены до такой степени, чтобы остаточное количество воды, присутствующее во время кристаллизации, не вызвало превращение в полугидрат гидрохлорида. Органические растворители, не содержащие, по существу, воду, могут быть получены обычным способом. Например, они могут быть подвергнуты сушке обычным способом, таким как сушка с помощью молекулярного сита, или они могут быть закуплены. Факторы, влияющие на то, какая форма продукта 4 будет получена, включают особый выбор органического растворителя или растворителей, которые будут использованы, и зависят от особой формы продукта, которую необходимо получить. Необходимо также знать, что способ удаления растворителя также зависит от особой формы продукта, которую необходимо получить. Для способа варианта ) необходимо знать, что органический растворитель или растворители, которые образуют сольват с кристаллизованным гидрохлоридом пароксетина и которые не удаляются посредством обычного способа сушки, могут быть определены с помощью обычных экспериментов. Примеры таких органических растворителей включают, но ни в коей мере не ограничивают спирты,особенно алканолы, такие как пропан-2-ол, этанол и пропан-1-ол органические кислоты, такие как уксусная кислота органические основания, такие как пиридин нитрилы, такие как ацетонитрил кетоны,такие как ацетон простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и хлоруглеводороды, такие как хлороформ. Сольват гидрохлорида пароксетина, полученный посредством способа варианта ), соответствующим образом отделяется и высушивается обычными способами, такими как в вакууме, с целью удаления некоторых или всех свободных или несвязанных растворителей. Необходимо знать, что предпочтительным и неожиданным является то, что степень сушки контролируется таким образом, что удаляется только свободный растворитель. Связанный растворитель затем замещается замещающим агентом,таким как вода или надкритический углекислый газ. Можно использовать другие замещающие агенты,которые можно выбрать посредством проведения обычных экспериментов. Предпочтительно, в качестве замещающего агента можно использовать газообразную или жидкую воду. Важно, чтобы сольват гидрохлорида пароксетина контактировал с достаточным количеством воды в течение времени, достаточного для замещения растворителя, но недостаточного для превращения в полугидрат гидрохлорида. Количество воды, форма воды, например, жидкая или газообразная, и промежуток времени, в течение которого сольват гидрохлорида пароксетина контактирует с водой, различны, что зависит от сольвата. В большей степени это зависит от растворимости рассматриваемого сольвата. Отношения сольвата гидрохлорида пароксетина к воде даны в примерах, описанных далее (примеры 1,4-6, 9-11, 13 и 15). Необходимо знать, что сольват пиридина считается более растворимым в воде, чем,например, сольват пропан-2-ола. Поэтому использование обычного ионного эффекта при использовании разбавленной хлористоводородной кислоты может способствовать предотвращению растворения сольвата и последующему превращению в полугидрат гидрохлорида. После контакта с водой, с целью замещения свя 8133 занного растворителя, продукт соответствующим образом подвергается сушке, например, в вакууме при повышенной температуре. Сушка может производиться с помощью десиканта, такого как пятиокись фосфора. Когда используется надкритическая двуокись углерода, необходимо знать, что объмная скорость потока, температура и давление двуокиси углерода могут регулироваться для достижения оптимального удаления растворителя из сольвата гидрохлорида пароксетина. Обычно, может быть использована двуокись углерода под большим давлением, например, около 2500 фунтов/дюйм 2. Предпочтительно,могут быть использованы повышенные температуры, такие как 50-80 С. Более предпочтительно,55-75 С. Способ варианта ) используется предпочтительно для приготовления формы А. Предпочтительно,кристаллизации сольвата предшественника формы А ангидрата гидрохлорида пароксетина может способствовать добавление затравочных кристаллов сольвата предшественника формы А ангидрата гидрохлорида пароксетина. Альтернативно, затравочные кристаллы формы А ангидрата гидрохлорида пароксетина могут использоваться с тем, чтобы способствовать кристаллизации сольватов предшественника формы А ангидрата гидрохлорида пароксетина. Для способа варианта ) необходимо знать, что органический растворитель или смесь органических растворителей, которые образуют или не образуют сольват с гидрохлоридом пароксетина, но которые смогут быть удалены посредством сушки в обычной вакуумной печи, могут быть определены путм проведения обычных экспериментов. Примером растворителя, образующего связанный сольват с гидрохлоридом пароксетина, но который может быть удалн посредством обычной сушки в вакуумной печи, является толуол. Толуол используется, предпочтительно, для приготовления формы . Кристаллизации сольватов предшественника ангидрата гидрохлорида пароксетина формыможет способствовать добавление затравочных кристаллов сольватов предшественника ангидрата гидрохлорида пароксетина формы . Затравочные кристаллы ангидрата гидрохлорида пароксетина формымогут использоваться для того, чтобы способствовать кристаллизации сольватов предшественника ангидрата гидрохлорида пароксетина формы . Примерами растворителей, не образующих связанный сольват с гидрохлоридом пароксетина, но которые могут быть удалены посредством сушки в обычной вакуумной печи, являются бутан-1-ол и этиловый эфир уксусной кислоты. Бутан-1-ол используется, предпочтительно, для приготовления формы В, бутан-1-ол или этиловый эфир уксусной кислоты используются, предпочтительно, для приготовления формы С. Если необходима форма В, то она может быть приготовлена в соответствии или аналогично способам, описанным в примере 7. Предпочтительно, затравочные кристаллы формы В могут использоваться с тем, чтобы способствовать кристаллизации формы В. Если необходима форма С, то она может быть приготовлена в соответствии или аналогично способам, описанным в примерах 8 и 12. Необходимо знать, что затравочные кристаллы формы С могут быть использованы с тем, чтобы способствовать кристаллизации формы С. Затравочные кристаллы форм , , С имогут быть приготовлены в соответствии со способами,описанными здесь, или они могут быть приобретены по запросу по адресу Корпорит интеллектьюал проперти, Смит Клайн Бичем плк., Нью франтиерз парк, 3-я авеню, Харлоу, Эссекс, СМ 19, 5 А Соединнное Королевство. Форма А - это В 29060 форма В - это В 29060 форма С - это 29060 форма- это В 29060 Н. Образцы затравочных кристаллов форм А, В, С имогут быть также получены по запросу по адресу ,23 Ст. Мачор драйв, Абердин, АВ 2 , Шотландия,Соединнное Королевство. Ангидрат гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащий пропан-2-ол , и формы , В, С и(в дальнейшем именуемые продукты изобретения) могут использоваться в лечении и профилактике следующих нарушений алкоголизм тревога депрессия навязчивое компульсивное расстройство паническое расстройство хроническая боль ожирение старческое слабоумие мигрень булимия анорексия социальная фобия предменструальный синдром подростковая депрессия трихотилломания дистимия злоупотребление средствами. Такие нарушения в дальнейшем именуются Нарушения. Далее в настоящем патенте представлен способ лечения и/или профилактики одного или более Нарушений посредством назначения эффективного и/или профилактического количества продуктов изобретения пациенту, нуждающемуся в них. Далее в настоящем изобретении представлен фармацевтический состав для применения в лечении и/или профилактике Нарушений, включающий смешивание продуктов изобретения с фармацевтически приемлемым носителем. В настоящем изобретении также описывается ис 5 8133 пользование продуктов изобретения для лечения и/или профилактики Нарушений. В настоящем изобретении также представлено использование продуктов изобретения в производстве медикамента для лечения и/или профилактики Нарушений. Предпочтительно Нарушения включают депрессию, навязчивое компульсивное расстройство и панику. Составы настоящего изобретения обычно адаптируются для орального применения, но в объм настоящего изобретения также входят технологии приготовления растворов для парентерального применения. Состав обычно представлен в виде состава стандартной дозы, содержащего от 1 до 200 мг активного ингредиента, рассчитанного на свободной основе,и более обычно, от 5 до 100 мг, например, 10-15 мг,т. е. 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 или 40 мг для принятия пациентом. Наиболее предпочтительно, стандартные дозы содержат 20 мг активного ингредиента, рассчитанного на свободной основе. Такой состав обычно принимают от 1 до 6 раз в сутки, например,2, 3 или 4 раза в сутки с тем, чтобы общее количество активного агента было в пределах 5-400 мг активного ингредиента, рассчитанного на свободной основе. Самым предпочтительным является принятие стандартной дозы один раз в сутки. Предпочтительными лекарственными формами являются таблетки и капсулы. Составы настоящего изобретения могут быть приготовлены обычными способами смешивания,такими как перемешивание, заполнение и наполнение. Приемлемые заполнители для использования в настоящем изобретении включают разбавитель, связующее, расщепитель, краситель, отдушку и/или консервант. Такие вещества могут быть использованы обычным способом, например, способом, аналогичным при изготовлении антидепрессантов. Особые примеры фармацевтических составов описаны в документе ЕР-В-0-223403 и патенте США 4007196, кл. С 07 405/12, 1977, в которых продукты настоящего изобретения используются в качестве активных ингредиентов. Следующие примеры демонстрируют настоящее изобретение. Пример 1 Кристаллический ангидрат гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащий связанный пропан-2-ол (форма А)) Сольват пропан-2-ола гидрохлорида пароксетина Полугидрат гидрохлорида пароксетина (150 г) перемешивают с пропан-2-олом (1000 мл) и толуолом (300 мл) в пробирке с круглым дном и нагревают до кипения. Растворитель удаляют путем дистилляции, причем общий объем поддерживают постоянным добавлением свежего пропан-2-ола, до тех пор, пока точка кипения не достигнет приблизительно 82 С, указывая на то, что вся вода удалена. Смеси дают возможность остыть до приблизительно 50 С, когда она спонтанно кристаллизуется. Содержимое пробирки быстро превращается в густую пасту, которую разбавляют пропан-2-олом(приблизительно 500 мл) и интенсивно перемешивают. Полученной суспензии дают возможность остыть до приблизительно 30 С и фильтруют под вакуумом, не допуская абсорбции атмосферной влаги. Лепешку высушивают в условиях высокого вакуума с использованием пятиокиси фосфора. Выход сольватированного гидрохлорида пароксетина составляет 151 г, содержание пропан-2-ола равно 12(вычислено с помощью ЯМР). Инфракрасный спектр ( ) показывает характерную полосу при 667 см-1.) Ангидрат гидрохлорида пароксетина (форма А) Сольват пропан-2-ола гидрохлорида пароксетина(110 г, содержание пропан-2-ола - 13 ) перемешивают в химическом стакане с водой (275 мл) в течение 20 минут. Смесь фильтруют под вакуумом, и влажное твердое вещество высушивают под вакуумом с использованием пятиокиси фосфора до постоянного веса. Выход формы А ангидрата гидрохлорида пароксетина составляет 910 г. Содержание воды - 0,13, содержание пропан-2-ола - 0,05(вычислено с помощью ЯМР). Точка плавления - 123-125 С. Экзотерм ДСК, измеренный при температуре 10 С в минуту, показывает максимум при температуре около 126 С при использовании открытого сосуда и максимум при температуре около 121 С при использовании закрытого сосуда. Инфракрасный спектр ( ) показывает характерные полосы при 665, 3631 и 3402 см-1(фиг. 1). Элементный анализ Необходимо для ангидрата гидрохлорида пароксетина С 62,38, Н 5,79,3,83 . Обнаружено С 62,10, Н 5,89,3,67 . Образец также исследуют посредством порошковой дифракции рентгеновских лучей (фиг. 4) и ЯМР С 13 (фиг. 7). Пример 2 Сольват пропан-2-ола гидрохлорида пароксетина Свободное основание пароксетина (42,09 г) растворяют в пропан-2-оле (Сорт Фисонс СЛР, 210 мл). Хлористый водород в виде газа барботируют в охлажденную пробирку, содержащую пропан-2-ол (157 г), до тех пор, пока не будет абсорбировано 20,8 г хлористого водорода. 39 г этого раствора (содержащего приблизительно 4,6 г хлористого водорода) быстро добавляют в раствор пароксетина и смесь интенсивно перемешивают. Кристаллизация начинается по истечении 1 минуты и смесь быстро превращается в неперемешиваемую пасту, которой дают возможность постоять в течение 1 часа. Продукт 8133 собирают посредством фильтрации, промывают пропан-2-олом (50 мл) и высушивают под вакуумом при температуре окружающей среды до постоянного веса в эксикаторе, содержащем окись фосфора. Образец подвергают анализу посредством ЯМРспектрометрии и обнаруживают, что в нем содержится приблизительно 6 вес. пропан-2-ола. Часть образца помещают в вакуумную печь, нагретую до 50 С, и затем высушивают до постоянного веса, на что затрачивается еще 4 дня. ЯМР-спектрометрия показывает, что образец содержит около 2 вес. пропан-2-ола. Пример 3 Сольват пропан-2-ола гидрохлорида пароксетина Свободное основание пароксетина (52,37 г) растворяют в сухом пропан-2-оле (250 мл) и быстро при интенсивном перемешивании добавляют раствор газообразного хлористого водорода в сухом пропан-2-оле (50 г раствора, содержащего приблизительно 5,8 г хлористого водорода). По истечении около 30 секунд начинается кристаллизация и смесь перемешивают в течение еще 30 минут при температуре окружающей среды с тем, чтобы достичь полной кристаллизации. Продукт отделяют посредством вакуумной фильтрации, промывают 25 миллилитрами сухого пропан-2-ола и высушивают под вакуумом в эксикаторе, содержащем окись фосфора,при температуре окружающей среды. По истечении 3 дней образец подвергают анализу посредством ЯМР, в результате обнаруживают, что он содержит 10,5 вес. пропан-2-ола. Остальной материал высушивают в течение еще 3 дней до постоянного веса под вакуумом в эксикаторе, содержащем свежую окись фосфора. Анализ, проведенный посредством ЯМР, показывает, что в продукте содержится 5,7 вес. пропан-2-ола. Пример 4 Кристаллический ангидрат гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащий связанный пиридин (форма А)) Приготовление сольвата пиридина гидрохлорида пароксетина Гидрохлорид пароксетина, содержащий около 2 пропан-2-ола (20,0 г), растворяют в горячем пиридине (200 мл) и некоторое количество растворителя удаляют путем дистилляции. Пробирку плотно закупоривают и дают ей возможность остыть,тогда как в ней спонтанно кристаллизуется раствор бледно-красного цвета. Густую суспензию хорошо перемешивают, фильтруют (избегая чрезмерного подвергания воздействию атмосферной влаги), и твердое вещество промывают на фильтре пиридином (25 мл). Продукт высушивают в условиях высокого вакуума с использованием пятиокиси фосфора. Выход - 22,0 г. Микроскопическое исследование показывает, что продукт имеет форму игольчатых кристаллов, а анализ посредством ЯМР показывает присутствие 15,2 вес. пиридина (теория для 11, сольват 17,77 ). Инфракрасный спектр ( ) сольва та пиридина отличается как от инфракрасного спектра полугидрата, так и от инфракрасного спектра формы А ангидрата, и не показывает значительных полос в области 3000 см-1. Сольват пиридина также дает ясную картину порошковой дифракции рентгеновских лучей.) Приготовление ангидрата гидрохлорида пароксетина (форма А) Сольват пиридина гидрохлорида пароксетина(5,00 г) добавляют в 5-молярную хлористоводородную кислоту (25 мл) в химическом стакане и перемешивают в течение 5 минут. Смесь фильтруют,хорошо осушают и промывают водой (15 мл). Кристаллы высушивают в условиях высокого вакуума с использованием пятиокиси фосфора. Выход - 4,00 г. Инфракрасный спектр ( ) соответствует форме А ангидрата гидрохлорида пароксетина и в процессе анализа посредством ЯМР пиридин не обнаружен. Пример 5 Ангидрат гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащий связанную уксусную кислоту) Приготовление сольвата уксусной кислоты гидрохлорида пароксетина Гидрохлорид пароксетина, содержащий приблизительно 2 пропан-2-ола (30,0 г), растворяют в горячей кристаллической уксусной кислоте (120 мл) и некоторое количество растворителя удаляют путем дистилляции. Пробирку плотно закупоривают и дают ей возможность остыть в течение ночи. Прозрачный раствор бледно-желтого цвета затравляют формой А ангидрата гидрохлорида пароксетина, подвергают ультразвуковому воздействию и перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. Смеси дают возможность постоять в течение 24 часов, затем ее фильтруют, и продукт высушивают в условиях высокого вакуума в эксикаторе, содержащем гидроокись калия. Выход - 17,29 г. Анализ посредством ЯМР показывает присутствие 13,5 вес. уксусной кислоты (теория для 11,сольват 14,10 ). Инфракрасный спектр ( ) сольвата уксусной кислоты отличается как от инфракрасного спектра полугидрата гидрохлорида пароксетина, так и от инфракрасного спектра формы А и, в частности,показывает сильную полосу при 1705 см-1, указывающую на связанную уксусную кислоту, и не показывает значительных полос в области 3000 см-1. Уксусная кислота также дает ясную картину порошковой дифракции рентгеновских лучей.) Приготовление ангидрата гидрохлорида пароксетина (форма А) Сольват уксусной кислоты гидрохлорида пароксетина (1,00 г) обрабатывают 5-молярной хлористоводородной кислотой (5 мл) и перемешивают в течение 5 минут. Смесь фильтруют, хорошо осушают, и кристаллы высушивают в условиях высокого 7 8133 вакуума в эксикаторе, содержащем пятиокись фосфора. Выход - 0,80 г. Инфракрасный спектр ( ) подтверждает,что продукт представляет собой форму А ангидрата гидрохлорида пароксетина. Анализ посредством ЯМР показывает присутствие приблизительно 0,4 уксусной кислоты. Микроскопическое исследование показывает материал в виде фрагментарных игольчатых кристаллов. Пример 6 Ангидрат гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащий связанный ацетонитрил (форма А)) Приготовление сольвата ацетонитрила гидрохлорида пароксетина Форму А ангидрата гидрохлорида пароксетина,приготовленную по способу примера 1 (10,8 г), растворяют в теплом безводном ацетонитриле (40 мл) в конической колбе, плотно закупоривают и охлаждают в холодильнике в течение 1 часа, в результате выделяется несколько кристаллов. Смесь подвергают воздействию ультразвука, снова помещают в холодильник и оставляют там в течение ночи. Содержимое превращают в густую пасту. На следующее утро пасту расщепляют посредством интенсивного встряхивания и воздействия ультразвуком, и смесь фильтруют. Продукт высушивают в условиях высокого вакуума в эксикаторе, содержащем пятиокись фосфора. Выход - 9,30 г, содержание ацетонитрила - 2,5) Приготовление ангидрата гидрохлорида пароксетина (форма А) Сольват ацетонитрила гидрохлорида пароксетина(4,23 г) перемешивают в воде (20,6 г) в течение 10 минут. Твердое вещество собиралось посредством вакуумной фильтрации, промывалось на фильтре водой(10 мл) и высушивалось в вакуумной печи при температуре 50 С, содержащей пятиокись фосфора. Выход - 3,75 г. Инфракрасный спектр показывает, что продукт представляет собой форму А ангидрата гидрохлорида пароксетина. Содержание ацетонитрила составляет приблизительно 0,5(определено посредством ЯМР). Пример 7 Ангидрат гидрохлорида пароксетина (форма В) Свободное основание пароксетина (10,0 г) растворяют в бутан-1-оле (25 мл) при комнатной температуре и добавляют раствор газа хлористого водорода (1,25 г) в бутан-1-оле (15 мл). Прозрачный раствор бледно-красного/коричневого цвета плотно закупоривают и хранят в холодильнике в течение ночи. На дне колбы образовывается небольшое количество кристаллического материала, и для кристаллизации основной массы используют ультразвук. Смесь снова помещалют в холодильник на ночь,8 затем дают ей возможность согреться до комнатной температуры и фильтруют. Продукт высушивают в условиях высокого вакуума в эксикаторе, содержащем пятиокись фосфора. Микроскопическое исследование с помощью поляризационного микроскопа показывает образец кристаллов в форме перышек. Точка плавления - 137-138 С. ЯМР-спектр (3) соответствует стандартному образцу гидрохлорида пароксетина. Элементный анализ соответствует гидрохлориду пароксетина. Необходимо для 19213 С 62,38, Н 5,79, 3,83, С 9,69 . Обнаружено С 62,08, Н 5,75,3,81, С 9,62 . Рентгеновская порошковая дифрактограмма подтверждает, что образец был кристаллическим (фиг. 5). Дифрактограмма отличалась как от дифрактограммы полугидрата, так и от дифрактограммы формы А ангидрата (фиг. 2). Экзотерм ДСК, измеренный при температуре 10 С в минуту, показывает максимум при температуре около 137 С как в открытом, так и в закрытом сосудах. Образец также исследуют посредством ЯМР С 13(фиг. 8). Пример 8 Ангидрат гидрохлорида пароксетина (форма С) Полугидрат гидрохлорида пароксетина (300 г) и толуол (1200 мл) нагревают в условиях орошения и воду удаляют с помощью аппарата Дина и Старка. После полного удаления воды основную массу толуола удаляют путем дистилляции и заменяют безводным бутан-1-олом. Дистилляция продолжается до тех пор, пока температура перегонного куба не достигнет около 117 С, указывая на то, что толуол удален. Смесь разбавляют бутан-1-олом до получения около 1200 мл и затем дают ей возможность остыть. При температуре около 42 С добавляют затравочные кристаллы формы В ангидрата гидрохлорида пароксетина (игольчатые кристаллы). Несмотря на тот час же начавшуюся кристаллизацию,наблюдают продукт в форме хорошо сформированных призм, что указывает на кристаллизацию в форме, отличной от добавленных затравочных кристаллов. Смеси дают возможность отстояться в течение ночи, затем ее фильтруют. Кристаллы промывают на фильтре бутан-1-олом, затем высушивают под вакуумом при температуре 50 С с использованием пятиокиси фосфора. Выход - 250 г. Точка плавления - 162-164 С. Анализ посредством ЯМР (3) подтверждает,что продукт представляет гидрохлорид пароксетина и показывает наличие следов бутан-1-ола (около 0,1 вес.). ИК-спектр ( ) отличается как от спектра формы А, так и от спектра формы В(фиг. 3). Содержание воды составляет 0,06. Элементный анализ соответствует безводному 8133 гидрохлориду пароксетина. Необходимо для 1921 С 62,38, Н 5,79,3,83, С 9,69 . Обнаружено С 62,23, Н 5,67,3,83,9,74 . Экзотерм ДСК, измеренный при температуре 10 С в минуту, показывает максимум при температуре около 161 С как в открытом, так и в закрытом сосуде. Порошковая рентгеновская дифрактограмма подтверждает, что образец кристаллический (фиг. 6). Дифрактограмма отличается как от дифрактограммы ангидрата в форме А, так и от дифрактограммы ангидрата в форме В. Образец также исследуют посредством ЯМР С 13 для твердых тел (фиг. 9). Пример 9 Ангидрат гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащий связанный ацетон (форма А)) Сольват ацетона гидрохлорида пароксетина Свободное основание пароксетина (10,51 г) растворяют в ацетоне (40 мл, высушенный с помощью молекулярных сит 4 А) и при перемешивании добавляют раствор газа хлористого водорода (1,31 г) в сухом ацетоне. Кристаллизация происходит спонтанно в течение 1 минуты и смесь быстро превращается в массу, которую невозможно перемешать. По истечении приблизительно получаса продукт фильтруют, помещают в эксикатор с пятиокисью фосфора и высушивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Вес продукта - 11,24 г. Содержание ацетона (вычислено с помощью ЯМР) - 4 вес Инфракрасный спектр показывает характерную полосу при 667 см-1. Приблизительно половина продукта помещается в вакуумную печь, установленную на 50 С, и высушивается до постоянного веса. Анализ посредством ЯМР полученного продукта показывает наличие 1,2 вес. ацетона.) Ангидрат гидрохлорида пароксетина (форма А) Образец сольвата ацетона (5,18 г) перемешивают в течение 10 минут в воде (20 мл), фильтруют и высушивают при температуре 50 С в вакуумной печи,содержащей пятиокись фосфора. Вес продукта - 4,63 г. Анализ посредством ЯМР показывает присутствие 0,6 вес. ацетона. ИК-спектр соответствует спектру формы А ангидрата гидрохлорида пароксетина и показывает характерную полосу при 665 см-1. Пример 10 Ангидрат гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащий свободный этанол (форма А)) Сольват этанола гидрохлорида пароксетина Свободное основание пароксетина (11,25 г) растворяют в абсолютном этаноле (40 мл) и добавляют при перемешивании раствор газообразного хлористого водорода (1,9 г) в абсолютном этаноле (20 мл). По истечении 10 минут признаков кристаллизации нет, поэтому прозрачный раствор затравляют кри сталлами формы А ангидрата гидрохлорида пароксетина. По истечении 30 минут признаков кристаллизации также нет, поэтому раствор выпаривают при пониженном давлении до приблизительно половины объема и повторно вносят затравку. На этот раз наблюдается медленная кристаллизация, смесь оставляют еще на 1 час. Полученную кристаллическую массу высушивают при температуре окружающей среды в вакуумном эксикаторе, содержащем пятиокись фосфора. Вес продукта - 11,87 г. Содержание этанола (вычислено с помощью ЯМР) - 4 вес Инфракрасный спектр показывает характерную полосу при 667 см-1. Небольшой образец помещают в вакуумную печь, нагретую до 50 С, и высушивают. Анализ посредством ЯМР полученного продукта показывает присутствие 0,7 вес. этанола. Инфракрасный спектр соответствует спектру формы А ангидрата гидрохлорида пароксетина и показывает характерную полосу при 665 см-1.) Ангидрат гидрохлорида пароксетина (форма А) Образец сольвата этанола (5,3 г) перемешивают в течение 10 минут в воде (20 мл), фильтруют и высушивают в течение ночи при температуре окружающей среды в эксикаторе, содержащем пятиокись фосфора. Вес продукта - 4,56 г. Анализ посредством ЯМР показывает присутствие менее 0,4 вес. этанола. ИК-спектр соответствует спектру формы А ангидрата гидрохлорида пароксетина и показывает характерную полосу при 665 см-1. Пример 11 Ангидрат гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащий свободный хлороформ (форма А)) Сольват хлороформа гидрохлорида пароксетина Свободное основание парсксетина (8,54 г) растворяют в хлороформе (30 мл) и при перемешивании добавляют раствор газообразного хлористого водорода (1,05 г) в хлороформе (10 мл). По истечении 5 минут признаков кристаллизации нет, поэтому прозрачный раствор затравляют кристаллами формы А ангидрата гидрохлорида пароксетина. По истечении 15 минут признаков кристаллизации также нет, поэтому газообразный хлористый водород барботируют через раствор до тех пор, пока не исчезнет оранжевый цвет. По истечении 1 часа можно увидеть медленную кристаллизацию, т. е. большие игольчатые кристаллы, видимые невооруженным глазом. Смесь оставляют кристаллизоваться в колбе,закрытой пробкой, еще на 1 час, затем фильтруют и высушивают при температуре окружающей среды в вакуумном эксикаторе, содержащем пятиокись фосфора. Вес продукта - 5,65 г. Содержание хлороформа(вычислено с помощью ЯМР) составляет 12,5 вес ИК-спектр показывает характерную полосу при 667 см-1. 9 8133 Небольшой образец помещают в вакуумную печь, установленную на 50 С, и далее высушивают. Анализ посредством ЯМР полученного продукта показал присутствие 3,4 вес. хлороформа.) Ангидрат гидрохлорида пароксетина (форма А) Образец сольвата хлороформа, содержащий 12,5 хлороформа (2,0 г) перемешивают в течение 10 минут в воде (8 мл), фильтруют и высушивают в течение ночи в вакуумной печи при температуре 50 С. Вес продукта - 1,09 г. Анализ посредством ЯМР показывает присутствие приблизительно 0,8 вес. хлороформа. ИКспектр соответствует спектру формы А ангидрата гидрохлорида пароксетина и показывает характерную полосу при 665 см-1. Пример 12 Ангидрат гидрохлорида пароксетина (форма С) Свободное основание пароксетина (8,5 г) растворяют в этилацетате (40 мл) и в эту смесь барботируют газообразный хлористый водород до тех пор,пока вес колбы и содержимое не увеличатся на 1,1 г. По истечении 15 минут признаков кристаллизации нет, поэтому прозрачный раствор затравляют кристаллами формы А ангидрата гидрохлорида пароксетина. После перемешивания в течение еще одного часа можно увидеть признаки очень медленной кристаллизации. Смесь оставляют в колбе, закрытой пробкой, на ночь, перемешивают ее, затем фильтруют и высушивают при температуре окружающей среды в вакуумном эксикаторе, содержащем пятиокись фосфора. Вес продукта - 7,56 г. Содержание этилацетата(вычислено с помощью ЯМР) составляет 0,4 вес ИК-спектр отличается как от спектра полугидрата гидрохдорида пароксетина, так и от формы А ангидрата и соответствует ИК-спектру, полученному в примере 8. Пример 13 Ангидрат гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащий связанный пропан-1-ол (форма А)) Приготовление сольвата пропан-1-ола гидрохлорида пароксетина Свободное основание пароксетина (10,6 г) растроряют в пропан-1-оле (30 мл), через раствор пропускают газообразный хлористый водород. Теплый раствор затравляют кристаллами формы В ангидрата гидрохлорида пароксетина и подвергают ультразвуковому воздействию, вследствие чего раствор бледно-красного цвета быстро кристаллизуется. Густую суспензию разбавляют пропан-1-олом (25 мл),фильтруют, при этом не допускают чрезмерного воздействия атмосферной влаги, продукт высушивают в вакууме с использованием пятиокиси фосфора. Выход - 10,3 г. Анализ посредством ЯМР показал присутствие приблизительно 7 вес. пропан-1-ола. ИК-спектр 10( ) показывает продукт, представляющий собой не форму В, а сольватированные виды со значительной полосой при около 667 см-1. Сольват пропан-1-ола также дает отчетливую картину порошковой рентгеновской дифракции.) Приготовление ангидрата гидрохлорида пароксетина (форма А) Сольват пропан-1-ола гидрохлорида пароксетина(10 мл). Кристаллы высушивают в условиях высокого вакуума с использованием пятиокиси фосфора при температуре 50 С. Выход - 4,35 г. ИК-спектр ( ) подтверждает, что продукт представляет собой форму А ангидрата. Анализ посредством ЯМР показывает присутствие около 0,25 вес. пропан-1-ола. Пример 14 Ангидрат гидрохлорида пароксетина (форма )) Приготовление сольвата толуола гидрохлорида пароксетина Полугидрат гидрохлорида пароксетина (100 г) перемешивают в условиях орошения в толуоле(1000 мл), воду удаляют при помощи аппарата Дина и Старка. Раствору дают возможность остыть, затравляют кристаллами гидрохлорида пароксетина в форме А и подвергают воздействию ультразвука. Кристаллизация не происходит, но после перемешивания в течение 40 минут при комнатной температуре содержимое колбы вдруг превращается в густую пасту. Продукт собирают посредством фильтрации и высушивают в вакууме с использованием пятиокиси фосфора. Анализ продукта посредством ЯМР показывает присутствие около 10 вес. толуола. Сольват толуола дает четкий ИК-спектр, показывает характерную полосу при 672 см-1. Вышеуказанный процесс повторяют с затравлением кристаллами сольвата толуола, продукт высушивают в вакууме с использованием пятиокиси фосфора. Выход сольвата толуола - 106,7 г. Анализ продукта с помощью ЯМР показывает присутствие около 10 вес. толуола. Продукт дает четкую порошковую рентгеновскую дифрактограмму.) Десольватация сольвата толуола Сольват толуола (20,0 г) нагревают в течение 18 часов при температуре 80 С в вакууме с использованием пятиокиси фосфора. Анализ посредством ЯМР показывает присутствие около 0,3 вес. толуола. Содержание воды - 0,08. Точка плавления - около 125 С. Пример 15 Ангидрат гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащий связанный тетрагидрофуран) Сольват тетрагидрофурана гидрохлорида па 8133 роксетина Свободное основание пароксетина (10,26 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране (35 мл) и при перемешивании добавляют раствор газа хлористый водород (1,3 г). По истечении короткого промежутка времени, когда раствор остается прозрачным, начинается быстрая кристаллизация и через несколько минут раствор становится неперемешиваемым. По истечении еще получаса продукт собирают путем фильтрации и высушивают при температуре окружающей среды в вакуумном эксикаторе, содержащем пятиокись фосфора. Вес продукта - 12,31 г. Содержание тетрагидрофурана (вычислено с помощью ЯМР) составляет 11,4 вес ИК-спектр показывает характерную полосу сольвата при 667 см-1. Небольшой образец, помещенный в вакуумную печь, нагретую до 50 С, высушивают в течение выходных дней. Анализ полученного продукта посредством ЯМР показывает присутствие 1,3 вес. тетрагидрофурана.) Ангидрат гидрохлорида пароксетина (форма А) Образец сольвата тетрагидрофурана, содержащий 11,4 тетрагидрофурана (5,0 г) перемешивают в течение 10 минут в воде (20 мл), фильтруют и высушивают в вакуумной печи при температуре 50 С. Вес продукта - 3,79 г. Анализ посредством ЯМР показал присутствие приблизительно 0,02 вес. тетрагидрофурана. ИКспектр соответствует спектру формы А ангидрата гидрохлорида пароксетина и показывает характерную полосу при 665 см-1. Пример 16 Ангидрат гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащий свободный пропан-2-ол (форма А) Сольват пропан-2-ола гидрохлорида пароксетина(70 мг, содержащие 11,6 пропан-2-ола) (примеры 2 или 3) обрабатывают потоком двуокиси углерода(3 мл/мин, 55 С и 2500 фунтов/дюйм 2). По истечении 30 минут содержание пропан-2-ола уменьшается до 5,2 и по истечении общего времени, равного 120 минутам, его содержание уменьшается до 0,4 . Затем температуру увеличивают до 75 С, и по истечении еще 60 минут при температуре 75 С содержание пропан-2-ола составляет 0,07 . В отдельном эксперименте 70 мг сольвата пропан-2-ола экстрагируют добавлением двуокиси углерода (3 мл/мин, 75 С и 2500 фунтов/дюйм 2). По истечении 150 минут содержание пропан-2-ола составляет 0,19 . Эксперимент повторяют на более крупных образцах сольвата (350 мг) при тех же самых условиях, и по истечении 150 минут содержание пропан-2 ола составляет 0,16 . Пример 17 Кристаллизация формы С ангидрата гидрохлорида пароксетина из 2-бутанона с помощью затрав ливания Форма С ангидрата гидрохлорида пароксетина(7,0 г) нагревают до кипения в безводном 2 бутаноне (40 мл), раствору дают возможность остыть до температуры около 40 С. Добавляют затравочные кристаллы формы С, и перемешиваемой смеси дают возможность остыть до комнатной температуры. Продукт собирают посредством фильтрации, промывают безводным 2-бутаноном (20 мл) и высушивают в печи при температуре 100 С. Вес высушенного продукта - 5,95 г. Точка плавления - 162-163 С. ИК-спектр ( ) соответствует форме С ангидрата гидрохлорида пароксетина. Пример 18 Кристаллизация гидрохлорида пароксетина из толуола с помощью затравления Форму С ангидрата гидрохлорида пароксетина(20,0 г) растворяют в кипящем толуоле (200 мл) и приблизительно по 50 мл раствора добавляют в 4 конические колбы. Каждую колбу вновь нагревают до кипения (давая возможность некоторому количеству пара толуола выйти) с тем, чтобы удалить затравочные кристаллы. Колбу 1 сразу же плотно закупоривают стеклянной пробкой и оставляют остывать. Оставшиеся колбы закупоривают фольгой и дают возможность остыть до добавления затравочных кристаллов следующим образом. В колбу 2 добавляют затравочные кристаллы толуола гидрохлорида пароксетина. В колбу 3 добавляют затравочные кристаллы формы В ангидрата гидрохлорида пароксетина. В колбу 4 добавляют затравочные кристаллы формы С ангидрата гидрохлорида пароксетина. Добавленные затравочные кристаллы остаются нерастворенными. Колбы плотно закупоривают стеклянными пробками, слегка взбалтывают в течение нескольких секунд и затем оставляют для остывания. В колбе 2 кристаллизация проходит легко,тогда как в колбах 3 и 4 кристаллизация - более медленно. На этой стадии содержимое колбы 1 остается совершенно прозрачным, и все колбы оставляют на ночь при комнатной температуре. На следующее утро в колбе 1 было всего несколько кристаллов, тогда как в колбах 2, 3 и 4 имеет место значительная кристаллизация. Содержимое колбы 1 осторожно перемешивают в течение нескольких часов, за это время кристаллизуется основная масса гидрохлорида пароксетина. Продукт каждой колбы собирают посредством фильтрации и высушивают при температуре 50 С под вакуумом. Колба 1 (без затравления). Вес продукта - 4,25 г. Внешний вид короткие игольчатые кристаллы/стерженьки. ИК-спектр соответствует форме С ангидрата гидрохлорида пароксетина. Точка плавления - 161-162 С. Колба 2 (с затравленном кристаллами сольвата 11 8133 толуола). Вес продукта - 3,80 г. Внешний вид длинные тонкие игольчатые кристаллы. ИК-спектр соответствует сольвату толуола гидрохлорида пароксетина. Содержание растворителя 11 вес. толуола (определено посредством ЯМР). Точка плавления начальное плавление при температуре около 70 С с последующим возвращением в твердое состояние и дальнейшее плавление при температуре 161-162 С. Колба 3 (с затравлением кристаллами формы В ангидрата). Вес продукта - 4,20 г. Внешний вид игольчатые кристаллы. ИК-спектр соответствует форме В ангидрата гидрохлорида пароксетина. Содержание растворителя 0,8 вес. толуола(определено посредством ЯМР). Точка плавления - 138-140 С. Колба 4 (с затравлением кристаллами формы С ангидрата). Вес продукта - 4,93 г. Внешний вид игольчатые кристаллы. ИК-спектр соответствует форме С ангидрата гидрохлорида пароксетина. Содержание растворителя 0,8 вес. толуола(определено посредством ЯМР). Точка плавления - 161-162 С. Пример 19 Кристаллический ангидрат гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащий свободный пропан-2-ол (форма А) Высушенный в вакуумной печи сольват пропан 2-ола гидрохлорида пароксетина, содержащий 2,6 пропан-2-ола (1 г), помещают в стеклянную трубку. Трубку погружают в водяную баню при температуре 50 С и через образец пропускают газообразный азот, насыщенный водяным паром, при температуре 40 С. По истечении 10 часов берут небольшой образец и проводят анализ с помощью ЯМР, который показывает, что уровень пропан-2-ола уменьшается до 2,0 . Температура бани, окружающей трубку,возрастает до 80 С, температура, при которой идет насыщение газом, проходящий через образец, возрастает до 70 С. По истечении 10 часов из содержимого трубки вновь берут образец и проводят анализ с помощью ЯМР, который показывает, что уровень пропан-2-ола снижается до 1 . Пример 20 Ангидрат гидрохлорида пароксетина, не содержащий связанный ацетон (форма А)) Приготовление сольвата ацетона гидрохлорида пароксетина Суспензию формы С ангидрата гидрохлорида пароксетина (призмы) (5,0 г) в ацетоне (75 мл) нагревают до кипения для получения массы тонких кристаллов. Колбу плотно закупоривают и дают возможность постоять в течение ночи при комнат 12 ной температуре. Растворитель удаляют при низкой температуре с использованием вращающегося испарителя и заменяют гексаном (100 мл). Растворитель вновь удаляют при низкой температуре для получения сольвата ацетона в виде кристаллического остатка. Анализ, проведенный с помощью ЯМР, показывает присутствие ацетона (12,2 вес.), и ИКспектр ( ) показывает характерные полосы при 667 и 1714 см-1.) Приготовление ангидрата гидрохлорида пароксетина (форма А) из сольвата ацетона Форму С гидрохлорида пароксетина (5,3 г) превращают в сольват ацетона аналогично способу,описанному выше. Добавляют воду (50 мл) и полученную суспензию слегка взбалтывают в течение 10 минут. Твердое вещество белого цвета собирают посредством фильтрации, воду тщательно сливают и твердое вещество высушивают в вакуумной печи при температуре 50 С. Выход составляет 4,60 г. Содержание ацетона(определено посредством ЯМР) составляет 0,1 вес ИК-спектр ( ) подтверждает ИК-спектр стандартного образца формы А ангидрата гидрохлорида пароксетина. Пример 21 Формаангидрата гидрохлорида пароксетина) Приготовление сольвата толуола гидрохлорида пароксетина Безводный раствор гидрохлорида пароксетина в толуоле готовят путем дефлегмации смеси полугидрата гидрохлорида пароксетина в толуоле в аппарате Дина и Старка до тех пор, пока вода более не накапливается. Раствору дают возможность остыть и затравливают сольватом толуола гидрохлорида пароксетина. Продукт собирают путем фильтрации, промывают толуолом и высушивают в вакууме при температуре 50 С. Анализ, проведенный посредством ЯМР, показывает присутствие 18 вес. толуола. ИК-спектр, зарегистрированный при температуре 22 С при использовании спектрометра Перкин-Элмер 1720 Х ФТ-ИР вместе с микроскопом Спектра-Тех ИР-План, показан на фиг. 10 А и 10 В.) Приготовление формыангидрата гидрохлорида пароксетина Небольшой образец сольвата толуола гидрохлорида пароксетина (содержание толуола - 18 вес.) нагревают при температуре 80 С и полученную формуангидрата гидрохлорида пароксетина исследуют посредством инфракрасной микроспектрометрии с использованием спектрометра Перкин-Элмер 1720 Х ФТ-ИР вместе с микроскопом Спектра-Тех ИР-План. Полученный в результате спектр показан на фиг. 11 А и 11 В. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Ангидрат гидрохлорида пароксетина, отличающийся тем, что, по существу, не содержит связанного пропан-2-ола или ацетона. 8133 2. Ангидрат гидрохлорида пароксетина, отличающийся тем, что, по существу, не содержит связанного органического растворителя. 3. Сольват гидрохлорида пароксетина иной, чем пропан-2-оловый сольват и сольват ацетона. 4. Сольват гидрохлорида пароксетина по п. 3,отличающийся тем, что выбран из группы, включающей сольваты спиртов, иных, чем пропан-2-ол,органических кислот, органических оснований, нитрилов, кетонов, иных, чем ацетон, простых эфиров,хлорсодержащих углеводородов и углеводородов. 5. Сольват гидрохлорида пароксетина по п. 3,отличающийся тем, что выбран из группы, включающей сольват пропан-1-ола, этанола, уксусной кислоты, пиридина, ацетонитрила, ацетона, тетрагидрофурана, хлороформа и толуола. 6. Ангидрат гидрохлорида пароксетина по пп. 1 или 2, отличающийся тем, что его чистота составляет более 95 вес 7. Ангидрат гидрохлорида пароксетина по пп. 1 или 2, отличающийся тем, что находится в форме А, которая при чистоте 95 вес. имеет точку плавления около 123-125 С, имеет показательные инфракрасные полосы при около 513, 538, 571, 592,613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924,947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194,1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604,3402, 3631 см-1 ДСК экзотерм, измеренный при 10 С в минуту, показывает максимум при температуре около 126 С с использованием открытого сосуда и при температуре около 121 С с использованием закрытого сосуда, имеет рентгеновскую дифрактограмму, включающую характеристические пики при 6,6, 8,0 11,2, 13,1 градусах 2 тета, и имеет твердофазный ЯМР-спектр, включающий характеристические пики при 154,3 149,3 141,6 138,5 частиц на миллион частиц. 8. Ангидрат гидрохлорида пароксетина по любому из пунктов 1-2, отличающийся тем, что находится в форме В, которая при чистоте 95 имеет точку плавления около 138 С, имеет показательные инфракрасные полосы при около 538, 574, 614, 675,722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006,1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304,1488, 1510, 1574, 1604, 1631 см-1 ДСК экзотерм,измеренный при 10 С в минуту, показывает максимум при температуре около 137 С как в открытом,так и в закрытом сосуде, имеет рентгеновскую дифрактограмму, включающую характеристические пики при 5,7 11,3 12,4 14,3 градусах 2 тета, и имеет твердофазный ЯМР-спектр, включающий характеристические пики при 154,6 148,3 150,1 141,7 142,7 139,0 частиц на миллион частиц. 9. Ангидрат гидрохлорида пароксетина по пп. 1 или 2, отличающийся тем, что находится в форме С, которая при чистоте 95 имеет точку плавления около 164 С, имеет показательные инфракрасные полосы при около 540, 574, 615, 674, 720, 760,779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034,1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 см-1 ДСК экзотерм, измеренный при 10 С в минуту, показывает максимум при температуре около 161 С как в открытом, так и в закрытом сосуде, имеет рентгеновскую дифрактограмму, включающую характеристические пики при 10,1 12,1 13,1 14,3 градусах 2 тета, и имеет твердофазный ЯМР-спектр, включающий характеристические пики при 154,0 148,5 143,4 140,4 частиц на миллион частиц. 10. Ангидрат гидрохлорида пароксетина по пп. 1 или 2, отличающийся тем, что находится в форме, которая существует в полукристаллическом твердом состоянии и при чистоте 95 имеет точку плавления около 125 С формаимеет особенно воспроизводимые физические характеристики, когда приготовлена из предшествующего толуолового сольвата путем высушивания его в вакууме с использованием пятиокиси фосфора указанный предшествующий толуоловый сольват имеет показательные инфракрасные полосы при около 1631, 1603,1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185,1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968,935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672,612, 572, 537 и 465 см-1 и характеристические пики рентгеновской дифракции при 7,2 9,3 12,7 и 14,3 градусах 2 тета. 11. Ангидрат гидрохлорида пароксетина по п. 7,отличающийся тем, что находится в форме игл. 12. Ангидрат гидрохлорида пароксетина по п. 8,отличающийся тем, что находится в форме игл. 13. Ангидрат гидрохлорида пароксетина по п. 9,отличающийся тем, что находится в форме игл или призм. 14. Способ получения ангидрата гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащего связанного органического растворителя, включающий кристаллизацию из раствора, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят из раствора гидрохлорида пароксетина в органическом растворителе или смеси органических растворителей, которые образуют сольват с гидрохлоридом пароксетина и не могут быть удалены обычными способами высушивания, и затем вытесняют сольватный растворитель или растворители из сольвата, используя вытесняющий агент. 15. Способ получения ангидрата гидрохлорида пароксетина, по существу, не содержащего связанного органического растворителя, включающий кристаллизацию из раствора, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят из раствора гидрохлорида пароксетина, в органическом растворителе или смеси растворителей, которые образуют или не образуют сольват с гидрохлоридом пароксетина и могут быть удалены из сольвата обычными способами высушивания, и затем удаляют растворитель обычными методами высушивания. 16. Способ получения сольватов гидрохлорида пароксетина иных, чем пропан-2-оловый сольват и сольват ацетона, включающий кристаллизацию из раствора, отличающийся тем, что кристаллизацию 13 8133 проводят из раствора гидрохлорида пароксетина в растворителе или смеси растворителей иных, чем пропан-2-ол или ацетон, которые образуют сольват с гидрохлоридом пароксетина и не могут быть удалены обычными методами высушивания. 17. Соединение по любому из пп. 1-13, отли чающееся тем, что обладает фармакологической активностью. Приоритеты по пунктам 06.02.1995 и 17.02.1995 - по пп. 1-6 и 17, 15.05.1995 - по пп. 4, 5 и 7-17.