Производные фениламидина

(51)707 257/18,07 211/06, 61 31/155,61 31/445 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к новым производным бифениламидина формулы 1,1 - циклоалкил с 5-7 атомами углерода, 1,452, С(СН 3)26 2 - водород, алкил, гидроксил, галоген, О-алкил 3 - водород, алкил 4 - алкил, трифторметил, СН 2 Н 5 - водород, алкил,трифторметил, или 4 и 5 могут вместе образовывать алкилен 6 - СН 2 ОН, 78, 278,при условии, чтоне обозначает связанный через алкилен незамещенный фенильный остаток, или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. 9823 Изобретение относится к новым производным амидина, обладающим биологической активностью,в частности к производным фениламидина. Известны производные фениламидина, которые проявляют свойства антагониста рецептора лейкотриенов В 4 (см. заявку 93/16036, кл. С 07 С 257/18, 19.08.1993). Задачей изобретения является расширение арсенала производных фениламидина, являющихся высокоактивными антагонистами рецептора лейкотриенов В 4. Поставленная задача решается предлагаемыми производными фениламидина общей формулы 1 исключены незамещенный фенильный остаток и фенильный остаток, однократно замещенный остатком из группы, включающей галоген, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода А 2 - незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток, при условии, что 1 не означает связанный через алкилен с 1-4 атомами углерода незамещенный фенильный остаток,или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. Во вторую группу предпочтительных производных фениламидина входят соединения, у которых А или их кислотно-аддитивными солями с фармакологически приемлемыми кислотами. В первую группу предпочтительных производных фениламидина входят соединения формулы ,у которых А - О-2-1-, при этомозначает целое число 2,или 3 2 Х 3 - СН 2-, при этомозначает целое число 1 или 2 Х 3 - -СН 2, при этомимеет указанное значение 1 - циклоалкил с 5-7 атомами углерода, 1,452, С(СН 3)26 2 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, -алкил с 1-6 атомами углерода 3 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода 4 - алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, СН 2 Н 5 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода,трифторметил, или 4 и 5 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода 6 - СН 2 Н, 78, 278 7 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода 8 - водород или алкил с 1-6 атомами углерода,или 7 и 8 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода 1 - незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток, при этом 2 Х 2 - СН 2 Х 3 - -СН 2- - циклоалкил с 5-7 атомами углерода, 1,452, С(СН 3)26 2 - водород, гидроксил, -алкил с 1-6 атомами углерода 3 - водород 4 - трифторметил, СН 2 Н 5 - водород, трифторметил, или 4 и 5 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода 6 - СН 2 Н, 78, 278 7 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода 8 - водород или алкил с 1-6 атомами углерода,или 7 и 8 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода 1 - арильный остаток, незамещенный или, по меньшей мере, одно- или многократно замещенный гидроксилом или гидроксилом и алкилом с 1-6 атомами углерода А 2 - арильный остаток, незамещенный или, по меньшей мере, одно- или многократно замещенный гидроксилом или гидроксилом и алкилом с 1-6 атомами углерода,или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. В частности, предпочитаются фениламидин формулы 3 9823 Если в конкретном случае ничего другого не указано, то общие термины, употребляемые для обозначения радикалов формулы , имеют следующие значения Алкил с 1-4 атомами углерода и алкил с 1-6 атомами углерода в общем означают неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 1-4 или 1-6 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать следующие углеводородные остатки метил, этил, пропил, 1-метилэтил (изопропил), нбутил,1-метилпропил,2-метилпропил,1,1 диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил,3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил,1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4 метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил,1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил,1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1 этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил. Предпочтительными являются - если ничего другого не указано - остатки низших алкилов с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил. Арил в общем означает ароматический остаток с 6-10 атомами углерода, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными группами из числа низшего алкила, трифторметила, циано, алкоксила, нитро, амино и/или галогена. Под понятие арил не попадает незамещенный фенильный остаток или фенильный остаток,однократно замещенный остатком из группы, включающей галоген, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода. Алкоксил в общем означает связанный через атом кислорода неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 1-6 атомами углерода. Предпочтительным является остаток низшего алкоксила с 1-3 атомами углерода, особенно предпочтительным - метокси-группа. Алкиламино означает метиламино, этиламино,пропиламино, 1-метиленэтиламино, бутиламино, 1 метилпропиламино, 2-метилпропиламино или 1,1 диметилэтиламино. Диалкиламино означает, например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино,ди-(1-метилэтил) амино, ди-(1-метилпропил) амино,ди-2-метилпропиламино, этилметиламино, метилпропиламино. Циклоалкил в общем означает ненасыщенный или насыщенный циклический углеводородный остаток с 5-7 атомами углерода, незамещенный или замещенный одним атомом галогена или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, предпочтительно фтора. В качестве примеров можно привести циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклогептадиенил. Новые производные фениламидина вышеприведенной общей формулыможно получать по следующим стандартным методам 1. Сложные имидоэфиры формулы 1, где 1-3 и А и В имеют вышеуказанные значения, ипредпочтительно означает алкильный остаток с 1-6 атомами углерода или бензил (при желании, однако, специалист может также применять производные других спиртов), подвергают взаимодействию с аммиаком. Реакцию целесообразно осуществлять в среде органического растворителя при температурах между около 0 оС и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно между комнатной температурой и около 100 оС или же температурой кипения, если она ниже. Пригодными растворителями являются полярные растворители,такие как метанол, этанол, пропанолы. В случае сырья с достаточной кислотостойкостью для проведения реакции можно применять соответствующие имидхлориды кислоты вместо сложных имидоэфиров. Фенол формулы 1,где 1, 2 и 3 имеют вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 3 где А имеет вышеуказанное значение, иозначает нуклеофугную удаляемую группу, или же фенол формулы,где , 1, 2, 3 иимеют вышеуказанные значения. Реакцию осуществляют в среде апротонных растворителей, таких как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил, или спиртов,таких как, например, метанол, этанол или пропанол с добавкой основания (например, карбонатов металла, гидроокисей металла, гидридов металла) при температурах между около 0 и 140 С или температурой кипения реакционной смеси. Фенолы или тиофенолы можно также применять в виде солей, например солей щелочного металла. В качестве нуклеофугной удаляемой группы пригодны,например, галогены, как бром или хлор. Амидоксим формулы 3,где А, 1, 2 и 3 имеют вышеуказанные значения, подвергают реакции восстановления. Для восстановления амидоксима пригодно каталитическое гидрирование, в частности с использованием никеля Ренея в низшем спирте, например метаноле. Амидоксим целесообразно растворяют в метаноле при добавке вычисленного количества той кислоты, соль которой желательна в качестве целевого продукта, после чего гидрируют при комнатной температуре при небольшом давлении, например 5 бар, до прекращения поглощения водорода. Сырье можно получать по обычным методам из известных соединений. Так, например, сырье для способа 1 можно получать из соответствующих нитрилов в результате взаимодействия с соляной кислотой через стадию имидхлоридов или же непосредственно в результате взаимодействия, например, со спиртами с 1-6 атомами углерода или бензиловым спиртом в присутствии кислоты, например соляной кислоты. Кроме того, соединения формулыможно также получать в результате взаимодействия нитрилов с сероводородом в среде растворителей, например, пиридина или диметилформамида, в присутствии основания, как триэтиламина с последующим алкилированием или бензилированием. Исходя из амидов карбоновой кислоты, которые,кстати, соответствуют соединениям формулы ,соединения формулыможно также получать в результате взаимодействия соли триалкилоксония как, например, тетрафторбората триэтилоксония в среде растворителя, такого как, например, дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан, при темпе 3 ратурах между 0 и 50 оС, предпочтительно при комнатной температуре. Исходные соединения общей формулыможно также получать с использованием амидоксимов по способу 1 или 2, или же с использованием нитрилов, которые подвергают последующему присоединению. Было найдено, что соединения формулыотличаются многочисленными возможностями терапевтического применения. Следует особо отметить такие области применения, в которых антагонистическое действие на рецепторы лейкотриенов В 4 играют определенную роль, например, артрит, астма, хронические закупоривающие заболевания легких, например хронический бронхит псориаз, язвенный колит, индуцированная нестероидными противовоспалительными средствами гастропатия или энтеропатия, кистозный фиброз, болезнь Альцгеймера,шок, реперфузионные повреждения/ишемии, атеросклероз, рассеянный склероз. С помощью новых соединений можно также лечить болезни или состояния, при которых проход клеток из крови через васкулярный эндотелий в ткань имеет определенное значение (например, метастазирование), или болезни и состояния, при которых комбинация лейкотриенов В 4 или другой молекулы (например, 12-оксиэйкозатетраеновая кислота) и рецептора лейкотриенов В 4 влияет на пролиферацию клеток (например, миелоцитарный лейкоз). Новые соединения можно также применять в комбинации с другими активными началами, например такими, которые применяются в случае тех же самых показаний, или, например, с противоаллергическими средствами, секретолитическими средствами, 2-адренергическими средствами, стероидами для ингаляции, противогистаминными средствами и/или антагонистами фактора активации тромбоцитов. Средства можно применять локально,орально, чрескожно, через нос, парентерально или в виде ингаляции. Терапевтическая или профилактическая доза зависит - помимо степени действия отдельных соединений и веса тела пациента - от состояния и серьезности болезни. При оральном введении доза составляет 10-500 мг, предпочтительно 20-250 мг. При ингаляции пациенту дают около 0,5-25, предпочтительно около 2-20 мг активного начала. Растворы для ингаляции в общем содержат около 0,5-5 активного начала. Новые соединения можно давать в виде стандартных препаратов, таких как,например, таблетки, драже, капсулы, облатки, порошки, грануляты, растворы, эмульсии, сиропы,аэрозоли для ингаляции, мази, суппозитории. Нижеследующие примеры иллюстрируют возможные препараты, включающие производные фениламидина формулыв качестве активного начала. Примеры фармацевтических препаратов 1. Таблетки Состав 9823 активное начало согласно изобретению - 20 вес.ч.,стеариновая кислота - 6 вес.ч.,виноградный сахар - 474 вес.ч. Компоненты стандартным образом перерабатывают с получением таблеток весом в 500 мг. При желании можно повышать или уменьшать концентрацию активного начала и, соответственно, повышать или уменьшать количество виноградного сахара. 2. Суппозитории Состав активное начало согласно изобретению 100 вес.ч.,лактоза в виде порошка - 45 вес.ч.,масло-какао - 1555 вес.ч. Компоненты стандартным образом перерабатывают с получением суппозиториев весом в 1,7 г. 3. Порошок для ингаляции Микронизированное активное начало в виде порошка (соединение формулы , размер частиц около 0,5-7 мкм) разливают в количестве 5 мг, в случае необходимости с добавкой микронизированной лактозы, в капсулы из твердой желатины. Порошок ингалируют с помощью любого стандартного ингалятора, описанного, например, в заявке 3345722. Нижеследующий пример иллюстрирует получение соединений формулы . Пример. Амидоксим Хпара-С 2 2,0 г нитрила вышеуказанной формулы (п) смешивают с 40 мл этанола, нагревают с обратным холодильником, после чего к продукту прикапывают смесь 1 г карбоната натрия в 5 мл воды и 1,24 г гидроксиламина в виде гидрохлорида. После нагревания с обратным холодильником в течение 5 часов растворитель отгоняют, остаток перемешивают с 50 мл воды, три раза экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 50 мл, и объединенные органические фазы сушат. После фильтрации сгущают в вакууме и остаток очищают флешхроматографией на силикагеле марки 60 с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 91. Продукт растворяют в этаноле, подкисляют этанольным раствором хлористого водорода и осаждают с помощью диэтилового эфира в виде гидрохлорида. Образовавшееся масло кристаллизуют этилацетатом. Выход 2,0 г белых кристаллов. Гидрохлорид 4-3-4-1-(4-гидроксифенил)-1 метилэтилфеноксиметилфенилметоксибензолкарбоксимидамида (Хпара-С -2).(п 2) растворяют в 50 мл метанола и гидрируют в присутствии 5 г увлажненного метанолом никеля Ренея с добавкой 1 мл 20 -го раствора хлористого аммония при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 5 часов. Никель отсасывают и раствор фильтруют на кизельгуре. После сгущения в вакууме остаток перемешивают с 50 мл воды. Кристаллы отсасывают и два раза перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилового эфира. Выход 1,0 г амидинового соединения вышеуказанной формулы (п-2) в виде гидрохлорида. Т.п. 234-236 оС(соединение 1). Аналогичным образом получают, например, и следующие соединения, приведенные в табл. 1. Активность производных амидина вышеуказанной формулыисследовали в нижеследующих опытах. а) Опыт по связыванию лейкотриена В 4 с рецепторами 937 Посредством повышающейся концентрации исследуемого соединения в зависимости от подаваемой дозы ингибируют связывание 3 нМ 3 Н-лейкотриена В 4 на живых клетках 937 (дифференцированная человеческая моноцитная клеточная линия с экспримированными естественным путем рецепторами лейкотриена В 4) (инкубация при температуре 0 С в течение 2 часов). После отделения несвязавшегося 3 Н-лейкотриена В 4 путем мембранной фильтрации радиоактивность комплекса рецептора лейкотриена В 4 определяют путем сцинтилляционного считывания. Связывание (константу торможения ) определяют путем итерактивного согласования кривой вытеснения к измеряемым величинам (программа Взаимозависимые равновесия масс, с использованием компьютера ). б) Индуцированная лейкотриеном В 4 аккумуляция нейтрофилов на ухе мыши. Оценку аккумуляции нейтрофилов осуществляют путем фотометрического измерения активности миелопероксидазы в коже уха с помощью измерения оптической плотности в минуту (см.и др. .. .78, с. 206, 1982). Повышение по истечении 6 часов после обработки левого уха лейкотриеном В 4 (с обеих сторон по 250 нг) по сравнению с правым ухом (2,5 мкл ацетона в качестве растворителя). Введением соединения через рот в 1 -ной тилозе 300 за 30 мин до обработки лейкотриеном В 4 определяют дозу ЭД 50 в мг/кг. Результаты опытов сведены в табл. 2. Производные фениламидина формулыи их кислотно-аддитивные соли относятся к категории малоксичных веществ. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Производные фениламидина общей формулы 2. Производные фениламидина общей формулы по п. 1,где А - 2-1, при этомозначает целое число 2,или где А - -ОС 2-Х 1-, при этомозначает целое число 2, 3, 4, 5 или 6,или 3 2 Х 2 - -О-СН 2-, при этомозначает целое число 1 или 2 Х 3 - -СН 2-О-, при этомимеет указанное значение 1 - циклоалкил с 5-7 атомами углерода, 1,452, С(СН 3)26 2 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, галоген, -алкил с 1-6 атомами углерода 3 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода 4 - алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, СН 2 ОН 5 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода,трифторметил,или 4 и 5 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода 6 - 2 ОН, 78, 278 7 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода, О 2 алкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части,2-фенил 8 - водород или алкил с 1-6 атомами углерода,или 7 и 8 могут вместе образовывать алкилен с 46 атомами углерода 1 - незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток, при этом исключены незамещенный фенильный остаток и фенильный остаток, однократно замещенный остатком из группы, включающей галоген, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода 2 - незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток,при условии, что 1 не означает связанный через алкилен с 1-4 атомами углерода незамещенный фенильный остаток,или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. 6 2 - 2-, при этомозначает целое число 1 или 2 Х 3 - -СН 2-О-, при этомимеет указанное значение 1 - циклоалкил с 5-7 атомами углерода, 1,452, С(СН 3)26 2 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, -алкил с 1-6 атомами углерода 3 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода 4 - алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, СН 2 ОН 5 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода,трифторметил,или 4 и 5 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода 6 - СН 2 Н, 78, 278 7 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода 8 - водород или алкил с 1-6 атомами углерода,или 7 и 8 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода 1 - незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток, при этом исключены незамещенный фенильный остаток и фенильный остаток, однократно замещенный остатком из группы, включающей галоген, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода 2 - незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток,при условии, что 1 не означает связанный через алкилен с 1-4 атомами углерода незамещенный фенильный остаток,или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. 3. Производные фениламидина общей формулы Х 2 - -О-СН 2 Х 3 - -СН 2-О 1 - циклоалкил с 5-7 атомами углерода, 1,452, С(СН 3)26 2 - водород, гидроксил, -алкил с 1-6 атомами углерода 3 - водород 4 - трифторметил, СН 2 Н 5 - водород, трифторметил,или 4 и 5 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода 6 - 2 ОН, 78, 278 7 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода 8 - водород или алкил с 1-6 атомами углерода,или 7 и 8 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода 1 - арильный остаток, незамещенный или, по меньшей мере, одно- или многократно замещенный гидроксилом или гидроксилом и алкилом с 1-6 атомами углерода 2 - арильный остаток, незамещенный или, по меньшей мере, одно- или многократно замещенный гидроксилом или гидроксилом и алкилом с 1-6 атомами углерода или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. 4. Производное фениламидина по п. 1, имеющее формулу 3