Способ комплексной коррекции антифосфолипидного синдрома у беременных с преэклампсией

(51) 61 5/00 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ течения беременности при антифосфолипидном синдроме. Способ применен в клинических условиях у 32 беременных с преэклампсиями на фоне АФС. У беременных с развитием преэклампсии на фоне клинически диагностированного и верифицированного лабораторными методами исследования АФС назначается препарат системной энзимотерапии вобэнзим в дозе 5 таблеток 3 раза в день на срок 1 месяц. Одновременно назначается прерывистый плазмаферез курсом 5 эксфузий плазмы объемом 0,5-1,0 л, проводимых через 1 день и фраксипарин в дозе в зависимости от массы тела подкожно курсом 1 раз в сутки на 5 суток. Способ позволяет Добиться коррекции патогенетических механизмов АФС у беременных,улучшить клиническое течение преэклампсии,снизить частоту неблагоприятных исходов беременности и родов.(72) Мамедалиева Нагима Мусралиевна Каражанова Людмила Кусаиновна Кайлюбаева Галия Жумагалиевна Танышева Гульяш Алтынгазиновна(56) Агаджанова А.А. Антифосфолипидный синдром при привычном невынашивании беременности. Профилактика и комплексная терапия с использованием плазмафереза дисс. д.м.н. М., 1999, с. 312(54) СПОСОБ КОМПЛЕКСНОЙ КОРРЕКЦИИ АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА У БЕРЕМЕННЫХ С ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ(57) Изобретение относится к области медицины, а именно, к акушерству и может быть использовано для лечения преэклампсий и профилактики их прогрессирования и неблагоприятных результатов 22970 Изобретение относится к области медицины, а именно, к акушерству. Преэклампсии бывают наиболее распространенными и при этом тяжелыми осложнениями второй половины беременности. Как следует из литературных данных (Макацария А.Д.,Бицадзе О.В.,Ганиевская Н.Г. и др. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. - М. Руссо, 2000. - с.344) и результатов собственных исследований, их частота значительно повышается при наличии у беременных антифосфолипидного синдрома (АФС). Последний представляет собой полиморфный по своим проявлениям симптомокомплекс, связанный с образованием антител к фосфолипидам собственных клеточных мембран организма.// . . - 2001. -.8683-91). Коррекция антифосфолипидного синдрома как в акушерской практике, так и при развитии связанной с ним патологии вне беременности является до настоящего времени малоразработанным направлением в современной медицине. Известен способ лечения преэклампсии у беременных,заключающийся в проведении комплексной антигипертензивной, седативной,спазмолитической,антиагрегантной,антикоагулянтной терапии и прерывистого плазмафереза(Агаджанова А.А. Антифосфолипидный синдром при привычном невынашивании беременности (профилактика и комплексная терапия с использованием плазмафереза) дисс. д.м.н. - Москва, 1999 - с. 312). Однако применение данного способа не предусматривает воздействия на некоторые патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома. Задачей изобретения является разработка способа коррекции АФС у беременных с преэклампсиями, развивающимися на его фоне,который позволяет добиться коррекции патогенетических механизмов АФС у беременных,улучшить клиническое течение преэклампсии,снизить частоту неблагоприятных исходов беременности и родов. Способ осуществляется следующим образом Проводится комплексное обследование беременных с преэклампсиями, включающие выявление таких клинических симптомов как наличие акушерских осложнений в анамнезе, артериальной гипертензии вне беременности, наличие артериальных и венозных тромбозов в анамнезе и в течении настоящей беременности, наличие сетчатого ливедо. Проводится лабораторное обследование,включающее определение содержания волчаночного антикоагулянта (ВА) и антифосфолипидных антител(аФЛ) в крови. При выявлении сочетания двух клинических и одного лабораторного или обоих лабораторных симптомов диагностируется наличие АФС. При АФС назначается препарат системной энзимной терапии вобэнзим в дозе 5 таблеток 3 раза в день на срок 1 месяц прерывистый плазмаферез курсом 5 эксфузий по 0,5 - 1,0 литра плазмы через 1 день с замещением альбумином. Одновременно с плазмаферезом проводится курсовое лечение фракционированным гепарином надропарин(фраксипарин, ) в дозе, зависящей от массы тела беременной согласно рекомендациям фирмыпроизводителя (таблица 1). Таблица 1 Дозировка фраксипарина в зависимости от массы тела Масса тела, кг 50 50-59 60-69 70-79 80-89 90 В исследования включили 67 беременных с развитием преэклампсии - на фоне АФС,верифицированного клинико-лабораторными методами исследования. Обследованные беременные находились в возрасте от 25 до 38 лет(средний возраст 30,21,1 года). Осуществлено исследование динамики показателей системы гемостазы, содержания интерлейкинов в периферической крови, а также исходы беременности и родов. В зависимости от проводимой терапии обследованные были распределены на 2 группы сравнения, в которую были включены 35 беременных, где проводилась традиционная терапия преэклампсий, и основную 32 беременных, где 2 использовался разработанный способ комплексной терапии. По возрастному составу и степени тяжести преэклампсии существенных различий между группами не было. В таблице 2 представлена динамика показателей гемостаза у беременных с осложнениямиполовины беременности на фоне АФС при применении в комплексе лечения препарата СЭТ вобэнзим. Содержание в крови обследованных больных группы традиционной терапии, без применения СЭТ и других методов коррекции функционального состояния системы гемостаза в исходном периоде было повышено относительно контрольной группы на 17,2. 22970 В динамике традиционного лечения данный показатель снизился, и через 10 суток его величина превышала показатель контроля на 11,4. Однако через 30 суток наблюдалась обратно направленная тенденция к его росту, и степень превышения составила 17,7. Динамика показателя ИАТ была направлена вначале на снижение относительно исходного уровня, но через 30 суток вновь наблюдалось его повышение,и превышение над уровнем контрольной группы составило 24,1 (р 0,05). В то же время, скорость агрегации имела достоверное превышение над показателем контрольной группы только при исходном обследовании и через 10 суток (р 0,05), а через 30 суток - снизилась. Уровень СИАТ имел тенденции, аналогичные показателю ИАТ, т.е., вначале наблюдалось снижение этого показателя с уровня превышения 17,5 над контрольной группой до практического равенства с ее уровнем. Однако через 30 суток также имело место повышение показателя до достоверного различия с контролем (на 26,2, р 0,05). На протяжении периода наблюдения в группе традиционной терапии была выявлена тенденция к снижению индекса дезагрегации тромбоцитов,причем различия с контрольной группой достигли степени достоверности только через 30 суток от исходного обследования (18,5, р 0,05), что свидетельствует о тенденции к ухудшению показателей системы гемостаза в течении осложненной беременности на фоне АФС. При анализе показателей плазменнокоагуляционного звена гемостаза выявлено, что содержание фибриногена в крови не имело достоверных различий с контрольной группой, хотя и имело тенденцию к росту. В то же время, уровень РФМК и РПДФ имел не только достоверное превышение в исходном периоде, но и тенденцию к росту при анализе различий между исходным показателем и состоянием через 30 суток. При этом в последнем случае превышение над контролем составило 55,3 и 45,6 соответственно, р 0,05. Активность антитромбинаимела различия в сторону снижения по отношению к группе беременных без осложнений в исходе (на 12,6,р 0,05) и через 30 суток (на 14,3, р 0,05). Тенденция к уменьшению времени фибринолиза через 10 суток сменилась таковой к повышению через 30 суток. Таким образом, при традиционной терапии были зарегистрированы разнонаправленные тенденции показателей системы гемостаза на фоне лечения,которые, однако, в целом приводили к усугублению степени нарушений, имевшейся в исходном периоде исследования. В то же время, при применении препарата СЭТ достоверные различия с контрольной группой были зарегистрированы в основном в исходном периоде исследования. Проведенное курсовое лечения обеспечило более значительную динамику к нормализации исследованных показателей. Если достоверные различия с группой беременных без осложнений в исходном периоде были выявлены по показателям ФВ, ИАТ, СА, РФМК, РПДФ, ПВ,и 12 АКЗФ, то через 10 суток - только по СА и ПВ (на 28,0 и 15,7 соответственно, р 0,05). Через 30 суток, в отличие от группы традиционной терапии, достоверных различий с показателями контрольной группы не были зарегистрированы. В то же время, были выявлены достоверные различия с показателями,полученными при традиционной терапии - по уровню РФМК - на 29,7, РПДФ - на 23,3 и ПВна 14,0(р 0,05). Таким образом, анализа показателей системы гемостаза свидетельствует,что применение препарата СЭТ в сочетании с плазмаферезом у беременных с осложнениями на фоне АФС обеспечивает практически полную их нормализацию. Данные, характеризующие влияние препарата СЭТ на состояние исследованных показателей иммунной системы, представлены в таблице 3. Заметно, что содержание иммуноглобулинов исследованных классов у беременных с неосложненным течением и наличием осложнений на фоне АФС не имело достоверных различий. 22970 В то же время, содержание циркулирующих иммунных комплексов имело достоверное превышение над показателем контрольной труппы во всех сроки обследования и в обеих клинических группах женщин с осложнениямиполовины беременности на фоне АФС. При этом в группе традиционной терапии имелась тенденция к росту среднего значения данного показателя(от превышения на 68,4 до начала лечения, до 83,6 через 10 суток и 87,3 - через 30 суток, р 0,01 во все указанные сроки). В то же время, при проведении курсового лечения с использованием препарата СЭТ в сочетании с плазмаферезом наблюдалось уменьшение степени превышения содержания ЦИК(с 74,5, р 0,01 до 40,3 - через 10 суток, р 0,05 и 31,7 - через 30 суток, р 0,05). В два последних срока были зарегистрированы также достоверные различия между группами традиционной терапии и применения разработанного способа лечения с использованием СЭТ, которые составили 23,6 и 29,7 соответственно (р 0,05 р 0,01). Достоверные различия между группами обследованных женщин были зарегистрированы также по содержанию некоторых интерлейкинов. В группе традиционной терапии отмечалось достоверное превышение содержания -2 во все сроки обследования, причем до начала лечения различия между средними значениями равнялись 40,1 (р 0,05), через 10 суток - 52,1 (р 0,05), а дальнейшее нарастание показателя дало через 30 суток различия, достигающие 94,2 (р 0,01). Напротив, при применении в комплексной терапии препарата СЭТ была зарегистрирована динамика к уменьшению данного показателя, причем если в два первых срока обследования имелись достоверные различия с контрольной группой (на 39,5 и 37,5 соответственно), то в третий срок были выявлены только различия с группой традиционной терапии (на 39,0, р 0,05). Среднее содержание -4 имело недостоверное превышение в первый и второй срок обследования и достоверное - через 30 суток после первичного в группе традиционной терапии (на 21,4, р 0,05). В группе применения препарата СЭТ, напротив,достоверные различия с контрольной группой были выявлены только в исходном периоде (на 25,0,р 0,05), в последующем наблюдалось снижение содержания данного цитокина, в результате которого оно при втором и третьем обследовании не имело достоверных различий с контролем. Содержание в крови -6 не имело достоверных различий с группой неосложненного течения беременности при всех трех обследованиях. Содержание -10 у обследованных женщин с осложнениямиполовины беременности на фоне АФС имело тенденцию к снижению, причем в группе традиционной терапии она достигала степени достоверности через 30 суток после исходного исследования (на 14,9, р 0,05), а в группе применения препарата СЭТ - имела достоверные различия в исходном периоде (на 20,0, р 0,05),которые впоследствии нивелировались. Результаты, полученные при обследовании беременных женщин с диагностированным в ранние сроки беременности АФС, в отношении показателей патогенетических механизмов, характеризующих активность АФС и реализующих его негативное действие в отношении исходов беременности,свидетельствуют об эффективности разработанных способов лечения. Поэтому мы выдвинули предположение, что разработанные методы терапии могут оказать положительное воздействие на течение и исходы беременности. Число случаев беременных с АФС без осложненийполовины беременности в группе ранней диагностики и применения препарата СЭТ было более чем в 2 раза выше (на 118,8, р 0,05). Аналогично, достоверный уровень различий (на 54,4, р 0,05) был определен по частоте случаев с осложнениямиполовины беременности (таблица 4). Таблица 4 Частота развития осложнений беременности у женщин с диагностированным АФС на фоне лечения Группы обследованных Традиционное ведение и лечение, 35 Применение препарата СЭТ, 32 абс.-ХФПН 15 42,98,4 5 15,66,4 Примечание -- различия с группой традиционного ведения достоверны, р 0,05 7 22970 При этом по частоте преэклампсий и тяжелых преэклампсий и эклампсии достоверных различий не наблюдалось, хотя в группе применения СЭТ данный показатель был ниже на 41,1 и 45,3 соответственно. Только в группе без применения СЭТ имели место случаи тяжелых органных и системных осложнений - ОНМК, ДВС-синдрома, синдрома. Вдвое была ниже частота развития почечной недостаточности,в 3 раза преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Достоверными были также различия по частоте развития ХФПН - в пользу применения СЭТ,которые составили 63,5 (р 0,05). Таким образом, использование разработанного алгоритма диагностики АФС в ранние сроки беременности и применение с лечебнопрофилактической целью препарата СЭТ позволило добиться достоверного снижения числа осложнений,которые, как было показано ранее, связаны с данной патологией. В таблице 5 представлена структура исходов беременности в зависимости от клинической группы обследованных женщин. Таблица 5 Исходы беременности у женщин со своевременно диагностированным АФС Группы обследованных Своевременные роды самопроизвольные кесарево сечение Преждевременные роды самопроизвольные кесарево сечение Гибель плода Гибель беременной Несмотря на отсутствие достоверных различий между группами, при применении препарата СЭТ было достигнуто значимое увеличение числа случаев самопроизвольных родов в срок (на 36,7 относительно показателя группы сравнения). Соответственно уменьшилось число других исходов-родоразрешения кесаревым сечением в срок (на 56,3), самопроизвольных преждевременных родов и кесарева сечения (на 45,3 в обоих случаях). Гибель плода также гораздо чаще имела место в группе сравнения - на 78,1. Случаев материнской смертности в сравниваемых группах не было. Клинический пример Беременная С, 29 лет, находилась на стационарном лечении в Перинатальном центре г.Семей. При поступлении жалобы на слабость,головокружение. Срок гестации 27 недель. Объективно Общее состояние удовлетворительное, кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски. На нижних конечностях - умеренные отеки на ступнях и лодыжках. В легких везикулярное дыхание. Тоны сердца звучные, ритм правильный. АД 145/90 мм рт.ст. ЧСС 78 уд./мин. Масса тела - 66 кг. Акушерский статус Матка соответствует 27 неделям беременности, в обычном тонусе. Положение плода продольное, предлежит головка над входом в малый таз. Сердцебиение плода ясное,ритмичное, 136 уд./мин. 8 При лабораторном обследовании выявлено положительное содержание ВА и аФЛ. Анализ показателей системы гемостаза ФВ - 112,5, ИАТ 49,5, СА - 0,033 ед.экст./мин, СИАТ - 61,4, ИДТ- 16,0. Содержание фибриногена в крови - 4,25 г/л,РФМК - 15,7 мг/мл, РПДФ - 15,53 мг/мл. Активность- 68,5. Время 12-АКЗФ - 6 мин. 45 с. Таким образом,полученные данные свидетельствовали о наличии на фоне АФС активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и внутрисосудистого свертывания крови. В составе комплексной терапии в условиях стационара назначено вобэнзим в дозе 5 таблеток 3 раза в день на срок 1 месяц. Прерывистый плазмаферез курсом 5 эксфузий плазмы объемом 1,0 л через 1 день. Фраксипарин под кожу живота по 0,6 мл 1 раз в сутки (утром). При обследовании через 10 суток ФВ - 97,0, ИАТ - 42,4, СА - 0,030 ед.экст./мин, СИАТ - 53,7, ИДТ -18,2. Содержание фибриногена в крови - 4,03 г/л, РФМК 6,7 мг/мл, РПДФ - 11,95 мг/мл. Активность 76,4. Время 12-АКЗФ - 5 мин 10 с. Течение периода пребывания в стационаре без осложнений. Достигнуто сохранение беременности,купирование повышения АД (при выписке -125/80 мм рт.ст.), ликвидация субъективной симптоматики. Беременная выписана через 10 суток лечения,рекомендовано продолжение курса СЭТ в дозе 3 таблетки препарата Вобэнзим 3 раза в сутки. Роды в срок, без осложнений, здоровым ребенком. Течение послеродового периода без осложнений. 22970 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ комплексной коррекции антифосфолипидного синдрома у беременных с преэклампсией,включающий сочетание медикаментозной терапии и плазмафереза,отличающийся тем, что назначают препарат системной энзимотерапии - вобэнзим в дозе 5 таблеток 3 раза в день на срок 1 месяц и одновременно прерывистый плазмаферез курсом 5 эксфузий плазмы объемом 0,5-1,0 л, проводимых через 1 день в сочетании с фраксипарином подкожно в дозе, зависящей от массы тела, 1 раз в сутки курсом 5 введений.