Способ коррекции антифосфолипидного синдрома у женщин репродуктивного возраста

(51) 61 38/43 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ Способ применен в клинических условиях у 33 женщин с верифицированным клиническими и лабораторными методами АФС, проходящих предгравидарную подготовку. У женщин проводится комплексное исследование маркеров АФС, показателей системы гемостаза и состояния гуморального иммунитета и иммунорегуляторных цитокинов. При наличии АФС с комплексом механизмов неблагоприятного влияния на состояние женщины и, в случае развития беременности,плода назначается препарат системной энзимотерапии вобэнзим в дозе 3 таблетки 3 раза в день на срок 1 месяц и одновременно прерывистый плазмаферез курсом 5 эксфузий плазмы объемом 0,5-1,0 л, проводимых через 1 день. Способ позволяет Добиться коррекции патогенетических механизмов АФС у женщин репродуктивного возраста, увеличить частоту развития беременности и уменьшить процент синдрома потери плода.(72) Мамедалиева Нагима Мусралиевна Каражанова Людмила Кусаиновна Кайлюбаева Галия Жумагалиевна Танышева Гульяш Алтынгазиновна(56) Агаджанова А.А. Антифосфолипидный синдром при привычном невынашивании беременности // Профилактика и комплексная терапия с использованием плазмафереза дисс. д.м.н. М.,1999, с. 312(54) СПОСОБ КОРРЕКЦИИ АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА(57) Изобретение относится к области медицины, а именно, к акушерству и может быть использовано для подготовки женщин репродуктивного возраста к беременности при наличии антифосфолипидного синдрома. 22876 Изобретение относится к области медицины, а именно, к акушерству и гинекологии. Антифосфолипидный синдром (АФС) - довольно распространенное состояние в клинической практике, приводящее к развитию широкого спектра осложнений, связанных с нарушениями ряда гомеостатических систем, в том числе иммунитета,гемостаза (Макацария А.Д., Бицадзе О.В.,Ганиевская Н.Г. и др. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике.М. Руссо, 2000. - 344 с). Это особенно часто и четко прослеживается и имеет наиболее тяжелые последствия при беременности,когда организм женщины несет дополнительную нагрузку и может находиться в условиях иммунного конфликта. У беременных с АФС часто развивается привычное невынашивание, а также развиваются тяжелые осложнения. При этом АФС может быть диагностирован до развития беременности,а коррекция его патогенетических механизмов позволить сохранить беременность в ранние сроки и избежать развития осложнений. Проведение мероприятий по коррекции патогенетических механизмов АФС при подготовке женщин к беременности - одна из возможностей улучшения прогноза ее течения и улучшения исходов в отношении состояния здоровья матери,плода и новорожденного. Известен способ подготовки женщин с АФС к беременности, заключающийся в проведении курса прерывистого плазмафереза с целью удаления из крови (Агаджанова А.А. Антифосфолипидный синдром при привычном невынашивании беременности (профилактика и комплексная терапия с использованием плазмафереза) дисс. д.м.н. - Москва, 1999. - 312 с). Однако применение данного способа не предусматривает воздействия на некоторые патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома. Задачей изобретения является разработка способа коррекции АФС у женщин репродуктивного возраста при предгравидальной подготовке, который позволяет добиться коррекции патогенетических механизмов, снизить частоту привычного выкидыша, неблагоприятных исходов беременности и родов. Способ осуществляется следующим образом В процессе предгравидарной подготовки проводится комплексное обследование женщин репродуктивногс возраста, включающие выявление таких клинических симптомов как наличие акушерских осложнений в анамнезе, артериальной гипертензии вне беременности,наличие артериальных и венозных тромбозов в анамнезе и в течении настоящей беременности,наличие сетчатого ливедо. Проводится лабораторное обследование,включающее определение содержания волчаночного антикоагулянта (ВА) и антифосфолипидных антител (АФЛ) в крови. При выявлении сочетания двух клинических и одного лабораторного или обоих лабораторных симптомов диагностируется наличие АФС. 2 При наличии АФС назначается препарат системной энзимной терапии (СЭТ) вобэнзим в дозе 5 таблеток 3 раза в день на срок 1 месяц прерывистый плазмаферез курсом 5 эксфузий по 0,5-1,0 литра плазмы через 1 день с замещением альбумином. Повторные курсы СЭТ и плазмафереза назначаются через каждый месяц до начала развития беременности. В исследования включили 70 женщин репродуктивного возраста с наличием АФС,верифицированного клинико-лабораторными методами исследования. Обследованные женщины находились в возрасте от 23 до 35 лет (средний возраст 27,61,3 года). Осуществлено исследование динамики показателей системы гемостаза, содержания интерлейкинов в периферической крови, а также исходы беременности и родов. В зависимости от проводимой терапии обследованные были распределены на 2 группы сравнения, в которую были включены 37 женщин,которым проводилась традиционная предгравидарная подготовка,включающая антиагрегантную,антикоагулянтную и метаболическую терапию, и основную - 33 женщины, у которых использовался разработанный способ подготовки. По возрастному составу и течению АФС существенных различий между группами не было. В результате проведенного исследования были получены данные, свидетельствующие о наличии достоверного позитивного влияния разработанного способа на показатели патогенеза и клиническое течение беременности. Результаты анализа эффективности применения препарата СЭТ в сочетании с прерывистым плазмаферезом в отношении динамики показателей системы гемостаза представлены в таблице 1. В группе традиционной терапии, как уже показано в разделе 4, наблюдалось повышение содержания в крови беременных с АФС фактора Виллебранда, достигающее достоверных различий с контролем через 10 и 30 суток после первичного обследования. На фоне использования в комплексе методов ведения препарата СЭТ и проведения плазмафереза была выявлена тенденция к снижению показателя, при этом достоверные различия с показателем группы сравнения определены через 30 суток (на 13,6, р 0,05). Аналогичные тенденции были зарегистрированы по показателям сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза. Так, уровень ИАТ в тесте с АДФ-зависимой агрегацией имел динамику к повышению в группе сравнения и к снижению - при применении разработанной методики терапии. Несмотря на то, что достоверных различий между группами беременных с АФС в зависимости от терапии не было выявлено, динамика определила развитие достоверные различий в группе традиционного ведения и их нивелирование - в группе разработанной терапии. Достоверных различий между группами по показателям скорости агрегации не было выявлено, 22876 хотя тенденции в динамике таковых соответствовали общей направленности предыдущего показателя. Аналогичные результаты были получены и при анализе показателей суммарной агрегации, которые также достоверно превысили среднее значение контроля у женщин в группе сравнения через 10 и 30 суток, и имели динамику к снижению при применении СЭТ и плазмафереза. Достоверные различия между группами были определены в срок 30 суток - на 17,4, р 0,05). Тенденция к снижению индекса агрегации тромбоцитов в группе сравнения и повышению при применении разработанной терапии - привела к наличию достоверных различий по данному показателю между группами в срок 30 суток - на 23,8, р 0,05. Уровень фибриногена не имел достоверных различий между исследованными группами. В группе традиционного ведения отмечалось не только достоверное превышение содержания РФМК в начале исследования, но и динамика к увеличению показателя в ходе наблюдения, достигающая 68,0(р 0,01) через 30 суток. В динамике применения разработанной терапии с включением СЭТ и плазмафереза различия с контролем также оставались достоверными, но их уровень через 30 суток составил только 27,3 (р 0,05). Различия между группами достигли достоверности через 10 суток (на 17,3, р 0,05) и увеличились - к 30 суткам (до 24,2, р 0,05). Уровень РПДФ на момент первичного обследования не имел достоверных различий с контролем, при применении препаратов СЭТ отсутствие таковых различий наблюдалось в течение всего периода исследования, в то время как при традиционном ведении отмечалось увеличение показателя. Через 30 суток степень различий между группами составила 33,6 (р 0,05). Уровень показателя ПВ имел динамику к снижению в обеих группах беременных, при этом между ними достоверных различий зарегистрировано не было. Уровеньв группе сравнения имел тенденцию к снижению, в группе применения СЭТ и плазмафереза - к росту, через 30 суток различия были достоверными (на 16,4,р 0,05). Отмечалась тенденция к снижению активностив группе сравнения по отношению к показателям контроля, причем через 30 суток различия достигали 21,7 (р 0,05). Напротив,достоверные различия по данному показателю в группе разработанной терапии, имевшиеся при первичном обследовании,через 30 суток нивелировались. В обеих группах обследованных достоверное превышение показателя контрольной группы по уровню 12-АКЗ фибринолиза были нивелированы,однако и через 10, и через 30 суток в группе сравнения отмечалось превышение уровня контрольной группы по этому показателю на 17,6,а в группе СЭТплазмаферез таковых различий не было. Таким образом, применение разработанного способа коррекции состояния системы гемостаза позволило добиться предотвращения усугублений нарушений со стороны свертывания крови в предгравидарном периоде и в ряде случаев - их коррекции. В таблице 2 представлены данные,характеризующие влияние разработанного способа на показатели гуморального звена иммунной системы и содержание медиаторов межклеточного взаимодействия По содержанию иммуноглобулинов исследованных классов достоверных различий практически не было зарегистрировано. Отмечалось лишь умеренное снижение (после завершения курса применения препарата СЭТ в сочетании с плазмаферезом) содержаниячерез 30 суток, с нормализацией и даже умеренным, но достоверным превышением показателя над труппой традиционного ведения через 90 суток (на 11,2,р 0,05). Уровень циркулирующих иммунных комплексов в крови в группе традиционного ведения беременных с АФС имел тенденцию к росту и на протяжении всего периоде наблюдения достоверное превышение над контрольной группой(на 93,8 - в исходе, 105,8 - через 30 суток и 116,3 - через 90 суток, р 0,01 во всех случаях). При применении препарата СЭТ в сочетании с плазмаферезом исходный уровень показателя не имел существенных различий с традиционной терапией и превышение на 88,9 (р 0,01) над контрольной группой. Достоверный уровень превышения сохранялся и при повторных обследованиях в ходе лечения, однако степень различий снижалась и через 30 суток достигла 46,8 (р 0,01), а через 90 суток - 29,6 (р 0,05). В то же время, сформировались и нарастали различия между группами традиционной терапии и разработанного метода лечения, которые составили 28,7 (р 0,05) через 30 суток и 40,1 (р 0,01) через 90 суток. В ходе клинического наблюдения в группе традиционного ведения отмечалась тенденция к росту содержания в крови -2, при этом средние значения показателя при всех обследованиях достоверно превышали значения в контрольной группе (р 0,05). При применении препарата СЭТ в сочетании с плазмаферезом была достигнута быстрая (уже через 30 суток) нормализация показателя,причем различия с группой традиционного ведения составили 25,2 и 27,3 через 30 и 90 суток соответственно (р 0,05). Уровень -4 в исходе был достоверно повышен в обеих группах, при этом различия с контролем составили 24,4 и 33,8 соответственно (р 0,05 в обоих случаях). При традиционном ведении также наблюдалось увеличение его, причем через 90 суток различия с контролем составили 46,8 (р 0,01). При проведении СЭТ в сочетании с плазмаферезом была зарегистрирована обратная динамика к снижению среднего значения показателя, через 30 и 90 суток он не имел достоверных различий с 3 22876 контролем и имел - с традиционным ведением (на 18,9 и 21,9 соответственно, р 0,05). По уровню -6 на фоне традиционной терапии на всем протяжении исследования сохранялось примерно равенство превышения над контролем (на 79,7, 71,5 и 74,3 соответственно, р 0,01 во всех случаях). При применении препарата СЭТ в сочетании с плазмаферезом наблюдалась достоверная динамика к нормализации показателя,причем в исходном периоде различия с контрольной группой составили 100,7 (р 0,01), через 30 суток 46,5 (р 0,05), а через 90 суток - 32,4 (р 0,05),причем в последний срок обследования достоверные различия определялись также между группами женщин с АФС (на 24,0, р 0,05). Уровень содержания -10 был достоверно снижен (от 36,6 до 42,7, р 0,01) при всех обследованиях беременных группы традиционного ведения. При применении препарата СЭТ степень различий показателя с контролем уменьшалась с 46,3 (р 0,01) до 24,2 (р 0,05) через 90 суток,причем в последний период обследования имелись достоверные различия с группой традиционного ведения (на 28,1, р 0,05). Таким образом, использование разработанного способа лечения позволило добиться существенного улучшения исследованных показателей иммунного статуса у беременных женщин группы ранней диагностики АФСвплоть до полной нормализации по ряду показателей,что свидетельствует о существенном снижении степени провоспалительной готовности и иммунокомплексной патологии. В таблице 3 представлены данные о коррекции синдрома плодовых потерь в обследованных группах при применении разработанного способа. Таблица 3 Частота развития синдрома плодовых потерь в сравниваемых группах беременных Сроки плода Группа традиционного ведения Группа применения препарата СЭТ в предгравидарного периода, п 17 сочетании с прерывистым плазмаферезом,п 21 число случаев Всего в группе традиционного ведения развились 17 беременностей (45,9), из них в 8 случаях (47,1) плод был потерян в ходе беременности, чаще в первом триместре (4 случая),в срок с 22 по 36 неделю (2 случая). В основной группе имелся 21 случай развития беременности (63,6), в том числе были 4 случая потери плода, из них 3 - в срок до 12 недель. Таким образом, из 37 женщин группы традиционной терапии беременность возникла и завершилась рождением живого ребенка только в 9 случаях - (24,37,1). Из 33 обследованных группы применения разработанного способа имелось 17 случаев родов живым новорожденным -(51,58,2). Различия по данному показателю между группами были достоверными (р 0,05). Клинический пример Пациентка М., 25 лет, находилась на амбулаторном лечении при поликлинике Больнице скорой медицинской помощи г.Семей для осуществления предгравидарной подготовки с диагнозом Первичный антифосфолипидный синдром. Отягощенный акушерский анамнез. Привычное невынашивание беременности. При лабораторном обследовании положительный диагностический титр ВА и аФЛ. Анализ показателей системы гемостаза ФВ - 108,2, ИАТ -44,7, СА - 0,031 4 ед.экст./мин, СИАТ - 57,9, ИДТ - 17,2. Содержание фибриногена в крови - 4,15 г/л, РФМК 10,3 мг/мл, РПДФ - 9,62 мг/мл. Активность 71,0. Время 12-АКЗФ - 6 мин. 30 с. Полученные при обследовании данные свидетельствовали о наличии на фоне АФС активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и внутрисосудистого свертывания крови. В составе комплексной терапии назначено вобэнзим в дозе 5 таблеток 3 раза в день на срок 1 месяц. Прерывистый плазмаферез курсом 5 эксфузий плазмы объемом 1,0 л через 1 день. Фраксипарин под кожу живота по 0,6 мл 1 раз в сутки (утром). При обследовании через 10 суток ФВ - 93,5, ИАТ - 40,3, СА - 0,028 ед.экст./мин, СИАТ - 51,6, ИДТ -20,4. Содержание фибриногена в крови - 3,76 г/л, РФМК 2,2 мг/мл, РПДФ - не определяются. Активность- 88,7. Время 12-АКЗФ - 4 мин 45 с. Таким образом, отмечалась практическая нормализация исследованных показателей системы гемостаза у данной женщины в ходе предгестационной подготовки. Через 2 месяца после проведения курса предгравидарной подготовки наступила беременность, в ходе которой были проведены два повторных курса применения системной 22876 энзимотерапии препаратом Вобэнзим в сочетании с прерывистым плазмаферезом. Течение беременности без осложнений. Роды в срок, без осложнений, здоровым ребенком. Течение послеродового периода без осложнений. Таким образом, результаты обследования группы женщин с АФС, проспективного наблюдения и приведенный клинический пример свидетельствуют о возможности осуществления способа и его высокой клинической эффективности. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ коррекции антифосфолипидного синдрома у женщин репродуктивного возраста,проходящих предгравидарную подготовку,включающий сочетание медикаментозной терапии и плазмафереза, отличающийся тем, что назначают препарат системной энзимотерапиивобэнзим в дозе 3 таблетки 3 раза в день на срок 1 месяц и одновременно прерывистый плазмаферез курсом 5 эксфузий плазмы объемом 0,5-1,0 л, проводимых через 1 день.