Натрий аквадибромо-бис (2,3-димеркаптопропансульфонато-S,S’) – мю-(2,3-димеркаптопропансульфонато-S,S’) дивисмутат(|||), обладающий противоопухолевой и антибактериальной активностями

Изобретение относится к области химии комтшексных соединяет, к новомухимическому соединению формулы 1обладающему противоопухолевой и антибактериальной активностями и может быть использовано в медицине в качестве лекарственных средств противоопухолевого и антибактериального действия.Для расширения числа эффективных противоопухолевых и антибактериальных препаратов, лишенных мутагенных и комутагенных действий предложено новое химическое соединение формулы 1, обладающее противоопухолевой и анти бактериальной активносгями.Соединение 1 получают по схеме 51 81 Р-СНЬ Ндс-ЗС сН-/СН 2. р. НдО у Нг-5 а д Кзн-СН Д-Ъ/Ндъ аЫЬпо АГЭЫЪН . С ц , рв Ша довод На. 155 ЧгПример 1. 492 г унитиола растворяют в 3,0 мл дистиллированной воды и подкисляют до рН 1 (во избежание в дальнейшем гидролиза и образования основных солей висмута 111) свежеперетнанной Нвг. В этот раствор вносят навеску соли ВйВгЗ (4,49 г) после чего раствор окрашивается в желтый цвет. Образовавшееся соединение выделяют из раствора следующим образом нагретую на водяиой бане до 50 С реакционную смесь осторожно пришивают в охлажденный (03 оС) 96 этанол. Полученный мелкодисперсный осадок отделяют от маточника3 ность фильтрата (рН 6). Сушат соединение при 60-70 С и хранят при отсутствииатмосферной влаги. Выход продукта составляет 87,8.Количество воды в описываемом соединении установлено термогравиметрическим методом (табл. 1) деактивация соединения 1 начинается при температуре 218 С. Термическая деструкция органической части молекулы происходит при 220 С. Термическое разложение соединения завершается при 750 С. Продукты ниролиза при этом содержат сульфат-ионы, что установлено снектроскопически (в ИК спектрах наблюдаются лишь полосы при 600, 931, 1010, 1105 И 1138 см).Острая токсичность соединения 1 изучена в виде 2 водного раствора по известному методу на интактных белых беснородых мышах (массой 19-32 г) и крысах(массой 100-120 г) при однократном внутрибрюшинном введении. Полученные результаты обработаны статистически. ЛД 5 о для мышей 320-350 мг/кг, а для крыс 460-490 мг/кг. В пределах ЛД 5 о и свыше проявлялось угнетающее действие соединения на животных затруднение дыхания и расстройство желудочно-кишечного тракта. Животные погибали на 1-5 сутки после воздействия соединения при вскрытии павших животных, в сравнении с контролем, отмечена нолнокровность печени и сосудов желудочно-кишечного тракта.Хроническая токсичность соединения изучена на крысах с нереви ваемыми опухолями. Максимально переносимые дозы (МПД) вещества в водном растворе при ежедневном внутрибрюшинном введении в течение 5 дней составили 45-50мг/кг. При этой дозе не наблюдается выраженного токсического действия вещест 31144 ва на ЖИВОТНЬЕХ И ИХ гибель. ПРИ ВСКРЬПТИИ ЗНбИТЫХ В КОНЦЕ ОПЫТ ЯСИВОТВЫХ ВИ димых изменений со стороны внутренних органов не отмечено.противоопухолевая активность описываемого соединения 1 изучена на белых беспородных крысах с исходными лимфосаркомой Плисса, карциномой Герена, карциносаркомой Уокера, саркомой 45, слизистым раком печени РС-1 и с лекарственно-резистентными вариантами лимфосаркомы Плисса, устойчивой к проспириду. противоопухолевое действие соединения определено при ежедневном внутрибрюшинном введении в виде водного раствора в течение 5 дней в МПД. Лечение животных после перевивки опухолей начато с момента появления измеримых опухолевых узлов. Контрольные и подопытные группы содержали по 10-12 животных. противоопухолевая активность вещества оценена в процентах торможения роста опухолей, определяемых непосредственно после окончания лечения. Результаты исследования обработаны статистически, с вычислением т критерия по Стьюденту и представлены в таблице 3.Мутагенная активность определена на индикаторных штаммах 5 а 1 п 1 опе 11 а турышитйнш ТА 100 и ТА 98, являющихся ауксотрофнЬ 1 ми мутантами по гистидину. Наличие мутагенного эффекта регистрировали путем учета обратных мутаций от ауксотрофности по гисгидину к прототрофности. Штамм ТА 100 позволяет фиксировать мутации замены пар оснований, Штамм ТА 98 позволяет обнаруживать мутагенный эффект химических соединений, действующих по типу сдвига рамки считывания.Испытания проведены полуколичественным методом учета генных мутаций без метаболической активации, позволяющим обнаруживать мутагены прямого действия.Бактериальную суспензию получали подращиванием ночной культуры в мя со-пептонном бульоне в соотношении 120 в течение 3 часов при 37 С, осаждали5 центрифугированием в солевом концентрате (123), доводя концентрацию клеток до2,3 х 108 кл/мл. Жизнеспособность клеток определена путем высева культуры,разведенной до концентрации 2,3 х 103 клеток на мл, на чашки Петри с 2 МПА.Для определения мутагенной активности суспензию клеток, обработанную химическим соединением в стандартных концентрациях 110100 1000 мкг/ч, вносили в слой полужидкого агара, обогащенного 0,05 М раствором гистидина и выоевали на минимальный агар.Антимутагеттная и комутагенная активности проверены путем обработки бактериальных клеток стандартными мутагенами совместно с соединением 1.Химические мутагены. В качестве позитивных контролей использовали мутагены прямого действия нитрозометилмочевина (НММ) вызывает мутации замены пар оснований, 2, 7-диамино-4,9-диокси-4, 5,9,1 О-тетрагидро-5,9-диазопирен(ДДТДП) индуцирует мутации по типу сдвига рамки считывания. Чистым контролем служили варианты с растворителями.Испытания антибактериальной активности соединения проводили методом диффузии в агар. В качестве тест-организмов использовали условно-патогенные бактерии, вызывающие заболевания человека, животных и растений.Соединение растворили в стерильной дистиллированной воде в концентра ции 2500, 1250, 625 мкг/мл и вносили по 0,1 мл в лунки на поверхность агаризо