Способ лечения побочных реакций на резервные противотуберкулезные препараты

(51) 61 35/66 (2009.01) 61 1/00 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и может быть использовано для лечения побочных реакций на резервные противотуберкулезные препараты. Способ лечения побочных реакций на резервные противотуберкулезные препараты включает щадящую диету, введение препаратов, содержащих живые культуры бактерий, при этом в качестве препарата, содержащего живые культуры бактерий используют Энтерол-250, который вводят по 1 капсуле 2 раза в день во время еды в течение 14 дней. Предлагаемый способ позволяет достичь более ранней нормализации стула, раннего регресса клинических симптомов дисбактериоза, устранения симптомов интоксикации, микробиологические подтвержденного улучшения кишечного микробиоценоза.(72) Абилдаев Тлеухан Шилдебаевич Аленова Арике Хамзовна Серикбаева Кагаз Султангалиевна Кастыкпаева Лариса Владимировна Берикова Эльмира Ахмеджановна Бектасов Сагит Жубатханович(73) Республиканское государственное казенное предприятие Национальный центр проблем туберкулеза Республики Казахстан Министерства здравоохранения Республики Казахстан(56) Исмаилов Ш.Ш., Мусабекова Г.А. Профилактика и устранение побочных реакций на резервные противотуберкулезные препараты при лечении резистентных форм туберкулеза Метод. рекомендации. Алматы, 2004, с. 26-27(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ НА РЕЗЕРВНЫЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и может быть использовано для лечения побочных реакций на резервные противотуберкулезные препараты. Туберкулез тяжелое инфекционное заболевание,требующее длительной контролируемой химиотерапии одновременно несколькими противотуберкулезными препаратами,а возникновение лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза приводит к необходимости назначения 5 противотуберкулезных препаратов в интенсивной фазе лечения. Наиболее часто побочные реакции возникают при применении резервных противотуберкулезных препаратов(ЛТП). Трудности химиотерапии туберкулеза на современном этапе обусловлены ростом побочных токсико-аллергических реакций, в том числе желудочно-кишечных расстройств (антибиотикоассоциированной диареи) в процессе лечения. В связи с этим вопросы повышения эффективности лечения, включая патогенетические аспекты терапии, становятся достаточно актуальными, а устранение побочных реакций является приоритетной задачей фтизиатрии. Известен способ лечения побочных реакций на резервные противотуберкулезные препараты,включающий щадящую диету, введение Н 2 блокаторов или ингибиторов протонной помпы,противорвотных средств и препаратов, содержащих живые культуры бактерий нормальной микрофлоры кишечника - бифидо- и лактобактерина(Руководство по менеджменту случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Республике Казахстан под ред. д.м.н, профессора Исмаилова Ш.Ш.-Алматы.-2009.С.62-66) Недостатком данного способа является то, что терапия побочных реакций не всегда является эффективной, требует длительного применения патогенетического лечения. Известен способ лечения побочных реакций на резервные противотуберкулезные препараты,включающий щадящую диету, в венное введение солевых растворов, введение отвара коры дуба,имодиума и препаратов, содержащих живые культуры бактерий нормальной микрофлоры кишечника-бифидобактерина,лактобактерина,линнекса.(Исмаилов Ш.Ш.,Мусабекова ГА Профилактика и устранение побочных реакций на резервные противотуберкулезные препараты при лечении резистетатных форм туберкулеза.Метод.рекомендации.-Алматы.-2004.-с. 26-27) При применении данного способа терапия побочных реакций также не всегда является эффективной, это зачастую требует отмены препаратов, что крайне нежелательно для больного,так как перерывы в лечении могут привести к дальнейшему ухудшению состояния пациента Задачей изобретения является разработка способа лечения побочных реакций на резервные противотуберкулезные препараты. Техническим результатом способа является повышение эффективности лечения, а именно более раннее достижение нормализации стула, ранний регресс клинических симптомов дисбактериоза,устранение симптомов интоксикации,микробиологически подтвержденное улучшение кишечного микробиоценоза. Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения побочных реакций на резервные противотуберкулезные препараты,включающем щадящую диету, введение препаратов,содержащих живые культуры бактерий,отличительной особенностью,согласно изобретению, является то, что в качестве препарата,содержащего живые культуры бактерий используют Энтерол-250, который вводят по 1 капсуле 2 раза в день во время еды в течение 14 дней. Способ осуществляется следующим образом Химиотерапию противотуберкулезными препаратами у больного туберкулезом легких проводят по стандартной схеме. При возникновении побочных реакций на резервные противотуберкулезные препараты в виде желудочно-кишечных расстройств (антибиотикоассоциированной диареи) больному на фоне диеты вводят Энтерол-250 перорально в дозе по 1 капсуле 2 раза в день во время еды в течение 14 дней. Препарат Энтерол-250 содержит активное вещество и вспомогательные вещества - лактозы моногидрат,левулезу, кремния диоксид коллоидный безводный,предназначен для перорального применения. Эффективность предлагаемого способа подтверждена клинико-лабораторными исследованиями в условиях детского отделения Национального Центра проблем туберкулеза г. Алматы. В рандомизированное сравнительное исследование включено 35 детей и подростков,больных лекарственно- устойчивыми формами туберкулеза, которые были условно разделены на две группы наблюдениягруппа (основная, получавшая энтерол-250) составила - 20 человек, вогруппу (контрольную,леченную по прототипу) - вошли 15 детей и подростков. Тендерный анализ показал, что в основной группе девочек было - 11 (55,0),мальчиков - 9 (45,0), во второй девочек 8 (53,3),мальчиков соответственно - 7 (46,6). Анализ длительности заболевания туберкулезом детей и подростков показал, что в 65,0 случаев срок длительности заболевания приходится на 6-12 месяцев, свыше одного года болели - 35 детей и подростков в основной группе, во второй - 73,3 и 26,6 случаев соответственно. Это говорит о том, что они все лечились ранее по различным категориям препаратами основного ряда в противотуберкулезных диспансерах по месту жительства. В большинстве случаев (65 ) имели ту или иную сопутствующую патологию дети и подростки основной группы. Наиболее часто встречались гипохромная анемия и заболевания печени и ЖКТ, и 5 больных из контрольной группы имели сопутствующую патологию в виде - гастрита и заболевания почек. Микробиологические исследования кала проводились на момент возникновения диареи и через 14 дней после приема Энтерола-250. Результаты оценки микрофлоры кишечника у двух сравниваемых групп до лечения Энтеролом-250 представлены в таблице 1. Таблица 1 Частота выявления дисбактериозов кишечника у обследованных больных. Характеристика изменений микрофлоры Количество выявленных случаев Опытная группа абс Дефицит (снижение более чем на 2 порядка) Бифидобактерий Общее число 20 обследованных Все наблюдаемые изменения в составе фекальной микрофлоры происходили на фоне снижения содержания представителей облигатной флоры бифидобактерий (у 70 пациентов опытной группы и 67 группы сравнения), лактобацилл (90 и 80) и типичных кишечных палочек (45 и 43 соответственно). Помимо этого, следует особенно отметить тот факт, что у 35 обследованных в опытной группе и 33 в контрольной обнаружен дефицит бифидобактерий, т.е. снижение их популяционного уровня более чем на 2 порядка. Дефицит лактобацилл присутствовал в фекалиях 15 и 13 опытной и контрольной групп соответственно (табл. 1). 15 Поскольку именно эти микроорганизмы обеспечивают колонизационную резистентность,падение их титра приводит к появлению дисбактериоза, одним из проявлений которого является избыточный бактериальный рост С.. Эти бактерии были маркерным микроорганизмом в проводимом исследовании,поскольку именно С.являются основным возбудителем нозокомиальной диареи, связанной с назначением антимикробных препаратов. У 80 обследованных (16 в опытной группе и 12 в контрольной), С.были выявлены в повышенном количестве, т.е. у этих пациентов их 7 8 титр составил 10 -10 КОЕ/г фекалий. Результаты,полученные в динамике, представлены в таблице 2. Таблица 2 Динамика изменений эндогенной микрофлоры кишечника больных до и после лечения Энтеролом 250 Группа Вид микроорг терапии анизмов Уменьшение Без динамики количества С нормальным Со сниженным С повышенным количеством количеством количеством Бифидоба Энтерол ктерий Базисная терапия Лактобак Энтерол терий Базисная терапия Базисная 0 0 0 0 3 20 0 0 12 80 терапия Эффективность корригирующего действия При этом у всех 20 пациентов, имевших Энтерола-250 на состав кишечного микробиоценоза повышенное количество С.и принимавших исследуемых пациентов определяли по показателям, энтерол-250, в динамике произошло снижение их характеризующим популяционный уровень титра у 16 человек (80 случаев) и нормализация у основных представителей эндогенной кишечной 4-х (20) случаев. В контрольной группе указанные микрофлоры (бифидобактерий, лактобацилл, .), позитивные изменения в составе нормального а также С.(табл. 2) биоценоза не выявлены. Только в 1 случае Установлено, что в основной группе больных обнаруживается значимое увеличение уровня после курса лечения Энтеролом-250 произошли содержания бифидобактерий и в 5 - лактобацилл (р положительные количественные сдвиги содержания 0,05). нормофлоры (р 0,05). Так, у всех пациентов Применение Энтерола-250 приводило к происходило повышение уровня бифидобактерий, у статистически значимому (р 0,05) снижению 16 - лактобацилл (80 случаев), у половины содержания условно-патогенных дисбиозных восстановился стандартный титр эшерихий. микроорганизмов (табл.3). Таблица 3 Динамика изменений содержания условно-патогенной микрофлоры в кишечнике обследованных пациентов Вид Группа микрооргани больных змов Условно-патогенные микроорганизмы Прекращение выявления бактерий Продолжение выявления бактерий Уменьшение количества Гемолизирую Энтерол щие эшерхии Базисная терапия Клебсиелла Базисная 0 0 терапия У всех обследованных отмечена элиминация гемолизирующих кишечных палочек, грибов рода,.,прекращение выявления представителей рода , или снижение их титра. У 8 пациентов этой группы после проведения терапии Энтеролом-250 из фекалий больше не высевались бактерии рода , в 2 случаях их количество уменьшалось на 2 порядка. У всех 6 пациентов, в фекалиях которых обнаруживался, также происходило их значимое снижение (р 0,05). Наблюдаемое корригирующее действие, по нашему мнению, связано с механизмом терапевтического воздействия Энтерола-250 при дисбактериозах кишечника,которое обуславливается наличием естественного антагонизма между дисбиозной микрофлорой и,что способствует нормализации как полостной, так и мукозной микрофлоры. В контрольной группе указанные позитивные изменения в составе нормального биоценоза не выявлены. Только в 1 случае обнаруживается значимое увеличение уровня содержания бифидобактерий и в 5 - лактобацилл (р 0,05). А у 3 пациентов произошло даже дальнейшее снижение уровня бифидобактерий, у 5 - лактобацилл. Количество С.оставалось на том же уровне, т.е. положительной динамики в этой группе пациентов не обнаружено. За основные критерии бактериологической эффективности введения Энтерола-250 у больных опытной группы принимали популяционный уровень бифидобактерий, лактобацилл и эшерихий с неизмененными ферментативными свойствами, а также качественные и количественные характеристики содержания в толстом кишечнике С.,гемолизируюших эшерихий,условнопатогенных энтеробактерий, золотистого стафилококка, грибов родаБактериологические исследования, проведенные по окончании прима Энтерола-250 (на 14 день) показали в большинстве случаев значительное улучшение состояния кишечного микробиоценоза у пациентов основной группы, а у 40 отмечено полное восстановление нарушенного кишечного микробиоценоза. Ухудшения кишечной микрофлоры после приема Энтерола-250 не зафиксировано. Таким образом, после введения Энтерола-250 улучшение кишечной микрофлоры наблюдалось достоверно у большего числа пациентов (р 0,001) основной группы по сравнению с группой больных,получавших терапию побочного действия резервных препаратов по прототипу. Таблица 4 Микроэкология кишечника обследованных больных Группа Время больных обследов ания Оценка состояния микрофлоры Нормобиоз Степень дисбактериоза Дисбактериозстепени-значение в процентах Р - уровень вероятности В основной группе больных после курса лечения Энтеролом-250 отмечалось отсутствие дисбактериоза Ш степени, уменьшение числа регистрируемых случаев с дисбактериозомстепени - от 50 до 10, а также возрастание количества пациентов сстепенью дисбактериоза с 20 до 50. У 8 пациентов (40) происходила нормализация кишечного микробиоценоза (табл. 4). В группе сравнения подобной динамики не наблюдалось, т.е. выраженность дисбиотических изменений существенно не менялась. Все дети и подростки обеих групп получали противотуберкулезную химиотерапию, являющуюся основным компонентом лечения туберкулеза В течение всего периода наблюдения за детьми с учетом разработанной по кратности и объему программы проводился лабораторный контроль(общий анализ крови и мочи, биохимический анализ, кал на копрологию), консультация инфекциониста с заполнением контрольной карты на каждого ребенка При исследовании крови и мочи - достоверных изменений в динамике не выявлено. При исследовании кала на копрологию, в 100 случаях у детей обеих групп отмечались до назначения Энтерола-250 патологические отклонения в виде изменения структуры, увеличение количества непереваренных волокон, клетчатки, жирных кислот и крахмала В динамике у больных опытной группы в 80 случаев произошла нормализация выше отмеченных копрологических изменений, а в контрольной - только в 20 случаев. В процессе динамического клиниколабораторного наблюдения за больными опытной группы нами ни в одном случае не выявлено какихлибо побочных реакций у лиц, получавших Энтерол-250. Прямым доказательством эффективности препарата в комплексном лечении больных с побочным действием резервных препаратов является положительный бактериологический эффект после 14-дневной терапии Энтеролом-250,которое привело к нормализации содержания представителей С.у пациентов опытной группы по сравнению с контрольной группой (р 0,001). У больных с диареей, получавших терапию по прототипу, содержание С.осталось на том же уровне, что и при первичном обследовании,а у двух пациентов даже повысилось. Таким образом, результаты сравнительного рандомизированного исследования препарата Энтерол-250 у детей с побочными реакциями на 6 резервные препараты в виде антибиотикоассоциированной диареи свидетельствуют об эффективности и безопасности препарата,содержащего,о целесообразности назначения препарата Энтерол 250 больным туберкулезом, длительно получающим специфическую антибактериальную терапию при развитии побочных реакций со стороны ЖКТ. Клинический пример использования предлагаемого способа. Больная К.Г., 1997 г. рождения, поступила с диагнозом Инфильтративный туберкулез левого легкого в фазе распада, бактериовыделение,множественная лекарственная устойчивость (МЛУ).категория. Жалобы при поступлении на слабость, влажный кашель с выделением слизистогнойной мокроты. Анамнез заболевания Впервые туберкулез (ТБ) выявлен по обращаемости в марте 2009 г., когда стал беспокоить влажный кашель с выделением мокроты,появилась слабость, понизился аппетит. Со слов матери получала по назначению врача амбулаторно- микстуру от кашля. От лечения эффекта не было. Больную по-прежнему беспокоили влажный кашель, слабость, пониженный аппетит, девочка похудела. После рентгенологического обследования,в мокроте микроскопически обнаружены микобактерии туберкулеза (МБТ), после чего направлена на лечение в Областной противотуберкулезный санаторий г. Тараз. Больная госпитализирована с диагнозом Инфильтративный туберкулез левого легкого в фазе распада (по типу казеозной пневмонии). МБТ. Лечение покатегории, интенсивная фаза - 3 месяца, через 2 месяца конверсия мазка не наступила,рентгенологически динамики не отмечалось,состояние оставалось тяжелым,выраженные симптомы интоксикации сохранялись. Через 3 месяца продолжалось бактериовыделение,рентгенологически без динамики. Посев от 56.6.03.09 г. 3,1,1. Лекарственная устойчивость к 4 основным препаратам. После консультации направлена на лечение препаратами резервного ряда в НЦПТРК. Анамнез жизни Росла и развивалась соответственно возрасту,привита,согласно календарю проф.прививок. В анамнезе простудные заболевания - редко. Вирусный гепатит отрицает,детскими инфекциями не болела. Материальнобытовые условия неудовлетворительные, в семье никто не работает, отец умер. Контакт семейный с матерью, больной МЛУ ТБ с января 2007 г., Проба Манту от 14.07.08 г-нал. 12 мм. Рубчика БЦЖ нет Общее состояние при поступлении тяжелое за счет основного распространенного туб. процесса с полостями распада с обеих сторон, установленной множественной лекарственной устойчивостью. Симптомы интоксикации выражены - умеренно. Правильного телосложения, удовлетворительного питания. Кожные покровы обычной окраски,эластичные, чистые. Видимые слизистые розовые, Дата спокойные. Периферические лимфоузлы в 3 группах до 2 размера, пальпаторно безболезненные, плотно эластической консистенции. В легких дыхание с обеих сторон жесткое, справа в подмышечной области - ослабленное, выслушиваются влажные хрипы, ЧДД 18 в минуту. Тоны сердца громкие,ритмичные, ЧСС 72 в мин. АД 110/80 мм.рт.ст. Живот мягкий. Печень и селезенка не увеличены. Физиологические оправления не нарушены. Проведенное обследование Общий анализ крови 9 Л 10 Э П С Общий анализ мочи Дата 18.01.10 4,8 13,4 0,19 3,77 На обзорной рентгенограмме и томограмме Справа в проекции нижней доли 3-4 на месте сливных очагов видна полость (размер 0,7 х 0,7 см) округлой формы с четким ровным контуром, с небольшой инфильтрацией вокруг 1-2 фиброз,плотные очаги. Слева в в/доле легкого множественные плевроапикальные наслоения,выраженный линейный фиброз легочной ткани плотные очаги. На данных томограммах деструкции легочной ткани не видно. Синусы свободные. Свободной жидкости нет. Тень сердца без особенностей. Лечение резервными препаратами (каприомицин 1,0 в/м циклосерин 0,5 протионамид 0,5 офлоксацин 0,6 ПАСК 6,0) в отделении получила в течение 8 месяцев. На фоне лечения у девочки отмечалась диарея(от 2 до 5 раз в сутки), в этот период отмечалось снижение аппетита. Проведено обследование кал на копрологию, кал на дисбактериоз, биохимический анализ крови, общий анализ крови и мочи. При изучении качественного и количественного состава основной микрофлоры толстого кишечника(КОЕ/г фекалий) был выявлен дисбактериоз 2 степени. В биохимических анализах крови и общем анализе мочи особых изменений не было, в гемограмме отмечалась эозинофилия до 12. В анализе кала на копрологию отмечались изменения 7. Консультирована инфекционистом, был выставлен диагноз Дисбактериозстепени. Проведено лечение Энтеролом-250 мг по 1 капсуле 2 раза в день в течение 14 дней. После лечения энтеролом, в анализах кала на дисбактериоз, копрологию, общем анализе крови отмечены изменения в положительную сторону нормализовалась структура фекалий, снизилось количество непереваренных кислот, волокон,клетчатки и крахмала , улучшилось качество основной микрофлоры толстого кишечника в общем анализе крови уменьшилось количество эозинофилов до 5. Клинически повысился аппетит, нормализовался стул. Инфекционистом констатировано излечение дисбактериоза. Таким образом, предлагаемый способ позволяет достичь более ранней нормализации стула, раннего регресса клинических симптомов дисбактериоза,устранения симптомов интоксикации,микробиологический подтвержденного улучшения кишечного микробиоценоза. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ лечения побочных реакций на резервные противотуберкулезные препараты, включающий щадящую диету, введение препаратов, содержащих живые культуры бактерий, отличающийся тем, что в качестве препарата, содержащего живые культуры бактерий, используют Энтерол-250, который вводят по 1 капсуле 2 раза в день во время еды в течение 14 дней.