(S) или (R) энантиомеры, способы их получения, промежуточный продукт

(51)6 С 07 471/04, 241/08 А 61 К 31/495 НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Фармакологически активные энантиомерыилиэнантиомеры вещества формулы,гдеявляется алкил-радикалом, несущим от 1 до 3 углеродных атомов,и их соли физиологически приемлемых кислот. 8558 Настоящее изобретение касается фармакологически активных энантиомеров, солей физиологически активных кислот этих энантиомеров, способов их изготовления и фармакологических составов, содержащих их./ 93/00080 (А 61 К 31/12, 1993) описывает класс новых веществ общей формулы Поэтому, первой целью настоящего изобретения являютсяиэнантиомеры веществ формулы,гдепредставлен алкильным радикалом, несущим от 1 до 3 углеродных атомов,и их соли физиологически приемлемых кислот. Примерами подходящих для этой цели кислот являются соляная, бромистоводородная, фосфорная, серная, молочная, янтарная, уксусная, тартаровая, яблочная (оксиянтарная), лимонная, бензойная, 2 нафталинсульфоновая, адипиновая и пимелиновая кислоты. Хотя обаиэнантиомера являются более активными, чем соответствующие рацематы,энантиомер более активен, чем . Следовательно, более предпочтителен. В отношенииболее предпочтительным является метил. Таким образом, предпочтительным веществом настоящего изобретения являетсяэнантиомер формулы , гдепредставлен метилом. Анальгетическая активность веществ настоящего изобретения была испытана на мышах посредством фенилхинонового теста путем подкожного введения(. . ., 125, рр. 237-240,1959). Каждым веществом были обработаны тридцать мышей. Результаты эксперимента приведены в таблице 1. Таблица 1,где только один из радикалов , ,иявляется алкильным, несущим от 1 до 3 атомов углерода, тогда как остальные представлены атомом водорода. Фармакологические данные, представленные в вышеупомянутом документе, показывают, что вещества формулыобладают фармакологическими свойствами, подобными свойствам тразодона (,), и, кроме того, имеют некоторые преимущества, такие как, например, меньшее сродство к адренэргическим рецепторам. Неожиданно было обнаружено, что оба ( и ) энантиомера вещества формулы , где ,ипредставлены атомами водорода, а - алкилрадикалом, несущим от 1 до 3 атомов углерода, обладают лучшей анальгетической активностью в сравнении с их рацематами. Это тем более неожиданно в связи с тем, что оба энантиомера имеют более низкую альфалитическую активность и, таким образом, в меньшей степени способны к нежелательным эффектам по сравнению с соответствующими рацематами. ВеществоФорма вещества 3 Таблица 1 демонстрирует, что для достижения одинакового анальгетического действия требуется большее количество рацемата, чем каждого из энантиомеров. Это означает, что в форме рацемата вещество обладает меньшей анальгетической активностью в сравнении с каждым из энантиомеров. Данные таблицы 1 также говорят о том, чтоэнантиомер более активен, чем . Так как вмешательство в адренэргическую систему является причиной нежелательных эффектов,были определены такие показатели тех же форм вещества , как способность связывания адренэрги ВеществоФорма вещества Рацемат ческого рецептора(С 50, таблица 2,) и альфалитическая активность (таблица 3). Тест на связывание рецептора проводили в соответствии с, 20, 295-301(1981). В свою очередь, альфалитическая активность оценивалась на изолированном органе крысы в соответствии с методикой, описанной в, 6, 275-279(1979). Результаты экспериментов приведены в таблицах 2 и 3. Таблица 2 Сродство к 1 адренэргическим рецепторам (50) 471 533 В таблице 2 сродство к 1 адренэргическим рецепторам тем выше, чем ниже величина С 50, тогда как в таблице 3 альфалитическая активность увеличивается с повышением величины 2. Данные, приведенные в таблицах 2 и 3, также являются весьма неожиданными, так как они показывают, что степень вмешательства в адренэргическую систему и, следовательно, нежелательные эффекты, по обоим параметрам (связывание рецептора и альфалитическая активность) для обоих энантиомеров ниже, чем для рацемата, хотя альфалитическая активностьэнантиомера ниже, чем у . Таким образом, для энантиомеров и рацемата формулыувеличение анальгетической активности сопровождается понижением нежелательной альфалитической активности. Вещества настоящего изобретения могут быть получены путем фракционной кристаллизации их солей оптически активных кислот, а также путем стереоспецифического синтеза. Показано, что для первого способа наиболее удобными являются соли тартаровой кислоты. Таким образом, вторая цель настоящего изобретения представлена способом получения энантиомеров формулы , состоящем в том, что рацемическое вещество формулыпереводят в соль (,или ,)-тартаровой кислоты, пару полученных таким образом диастереоизомерных солей делят путем фракционной кристаллизации из соответствующего растворителя и, если необходимо, полученный таким образом энантиомер переводят в соль физиологически приемлемой кислоты. Примерами подходящих растворителей являются низшие спирты и вода. Соли (, или ,)-тартаровой кислоты энантиомеров настоящего изобретения также являются новыми веществами и поэтому являются третьей целью настоящего изобретения. Следующая цель настоящего изобретения представлена способом стереоспецифического синтеза энантиомеров формулыи их солей физиологически приемлемых кислот, состоящего в том, что вещество формулы, гдеимеет вышеупомянутое значение, аявляется группой, покидающей молекулу в ходе реакции, которая может быть представлена хлором, бромом и -2-, гдеявляется алкилом или арилом,и веществоимеет абсолютнуюиликонфигурацию,в присутствии подходящего органического разбавителя или смеси органических разбавителей при температуре от 40 С до температуры кипения реакционной смеси и, если необходимо, полученный таким образом энантиомер переводится в соль физиологически приемлемой кислоты. Приведенная выше реакция представляет собой в основном алкалинизацию вторичной аминогруппы и может быть проведена в соответствии с традиционными методиками (.,, 3. ., ., , рр. 364-365). Предпочтительно, чтобы вещество формулыучаствовало в реакции в форме щелочно-металлической соли, например, натриевой, описанной в 3.381.009.обычно представлена метилом, фенилом, толилом и пара-бромметилом. Реакция преимущественно проводится с участием натриевой соли вещества формулыи вещества формулыв присутствии подходящего органического разбавителя или смеси органических разбавителей при температуре от 40 С до температуры кипения реакционной смеси. Примерами подходящих органических разбавителей являются ароматические углеводороды, алифатические спирты, амиды и их смеси. Примерами предпочитаемых ароматических углеводородов являются бензол, толуол и ксилол. Примерами алифатических спиртов являются бутанол, -бутанол, -бутанол, изобутанол, пентанол и-пентанол. Типичным примером предпочитаемых амидов является диметиламид. В свою очередь, стереоспецифический синтез вещества формулыможет быть представлен реакцией вещества формулы 3 имеетконфигурацию и наоборот. Реакция между веществоми веществом с получением веществапроводится преимущественно в присутствии акцептора кислоты и подходящего растворителя. Примером подходящих акцепторов кислоты являются триэтиламин и пиридин. Примерами подходящих растворителей являются ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол. Веществозатем циклизуется с получением вещества формулы, имеющего ту же абсолютную конфигурацию, как и у соединения . Циклизацию соединенияв соединениенельзя было проводить по методике, описанной в РСТ/ЕР 93/00080 в связи соответствующими рацемическими соединениями, так как при упомянутой методике происходила полная рацемизация. После ряда неудачных попыток, которые приводили либо к рацемизации, либо к извлечению неизменившегося соединения , неожиданно было обнаружено, что желаемая циклизация могла быть очень легко осуществлена растворением соединенияв водном растворе сильной кислоты и отделением (после кратковременного нагревания) желаемого соединенияпутем подщелачивания получающегося в результате раствора. Типичным примером предпочтительной сильной кислоты является хлористоводородная кислота. Соединение , полученное таким образом, затем восстанавливают способом, сходным с тем, который описан для реакционной схемы 3 упомянутой выше заявки РСТ/ЕР 93/00080. Процесс получения затем продолжают по способу, сходному с тем, который описан в упомянутой выше заявке в связи с реакционной схемой 2. Как во время стадии циклизации , так и во время всех последующих стадий не происходит никакой инверсии конфигурации, и полученное таким образом конечное вещество формулыимеет ту же абсолютную конфигурацию, что и вещество. Возможная рацемизация, если она вообще имеет место, весьма незначительная. В практических целях вещества настоящего изобретения могут применяться сами по себе, однако предпочтительней применять их в виде фармацевтических составов. Такие составы являются следующей целью настоящего изобретения и содержат терапевтические количества как минимум одного из энантиомеров формулыили их соли физиологически приемлемых кислот, вместе с жидкими или твердыми фармацевтическими носителями. Фармацевтические составы настоящего изобретения могут быть твердыми, такими как таблетки,пилюли с сахарной оболочкой, капсулы, порошки и формы с контролируемой экспозицией, или полужидкими, такими как кремы и мази, или жидкими,такими как растворы, суспензии и эмульсии. Помимо традиционных носителей, составы настоящего изобретения могут содержать иные фармацевтические добавки, такие как предохранители,стабилизаторы, эмульгаторы, соли, регулирующие осмотическое давление, регуляторы кислотности,красители и ароматизаторы. При необходимости, в конкретных терапевтических случаях составы настоящего изобретения могут также содержать другие совместимые активные компоненты, одновременное применение которых может быть полезным. Эффективное в терапевтическом отношении количество энантиомера формулы , назначаемое пациенту, может широко варьировать в зависимости от ряда факторов, таких как конкретные терапевтические требования, фармакологический состав, способ приема и эффективность используемого энантиомера настоящего изобретения. Тем не менее, оптимальное эффективное количество может быть определено простыми традиционными способами. В общем случае дневная доза энантиомера формулыварьирует между 0.1 и 10 мг/кг. Фармацевтические составы настоящего изобретения могут быть изготовлены в соответствии с традиционными методиками, хорошо известными фармацевтам, включающими смешивание, грануляцию и, если необходимо, прессовку, либо различные смешивания и растворения компонентов в зависимости от желаемого результата. Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.(0,032 Моль) природной (,) тартаровой кислоты в 125 мл абсолютного этилового спирта кратковременно нагревали почти до кипения, пока вещества не растворились полностью. После охлаждения образовавшуюся твердую фазу отфильтровывали и подвергали перекристаллизации из абсолютного этанола до тех пор, пока не достигали абсолютной температуры плавления. Получали сольэнантиомера формулы А с Соответствующее основание получали путем суспендирования соли в воде и подщелачивали (при перемешивании) порошкообразным карбонатом калия. Остаток от экстрагирования дихлорметаном расплавляется при 63-65 С (гексан), альфа 32.00.3 (1 раствор в абсолют ном этаноле). Т. пл. гидрохлорида - 122-124 С (из этанола гигроскопичен). Т. пл. сульфата - 204-205 С. Т. пл. малеата - 142-143 С. Основание конфигурациибыло получено из отфильтрованного раствора, из которого предварительно была отделена соль конфигурации(,),извлекалиоснование и растворяли его в абсолютном этаноле. К этому раствору добавляли эквимолярное количество (,) винной кислоты. Путем охлаждения отделяли(,) соль. Эта соль имеет такую же температуру плавления (151-152 С, как и у(,) соли и альфа 13.20.3 . 20 Соответствующее основание плавилось при 63 65 С, альфа 32.00.3 (1 раствор в этаноле). 20(соединение формулы , АКСН 3, 25,ХСН 3-2) и 22,8 мл (0,163 Моль) триэтиламина в 200 мл толуола доводили до кипения и оставляли с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь промыли водой и экстрагировали 1 н раствором соляной кислоты. Водную фазу подщелачивали порошком карбоната калия и экстрагировали хлористым метиленом. Полученное таким образом основание очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент-гексанэтилацетат 11). Маслянистый остаток (соединение формулы, АКСН 3, 25), полученный после выпаривания растворителя, растворяли в 10 частях (по весу) 2 н НС, а затем охладили и подщелочили твердым К 2 СО 3. Масло, которое отделилось, экстрагировали дихлорметаном, и остаток после выпаривания растворителя очищали флэш-хроматографией (2,элюент-хлороформ) с получением соединения формулы(АКСН 3), проявляющее удельное вращение альфа 50.0. 20 б) -2-3-4-(3-хлорфенил)-1-(2-метил)-пиперазинил-пропил-1,2,4-триазол 4,3-а-пиридин-3(2 Н)он (формула , АКСН 3) К суспензии литийалюминийгидрида (31,5 г) в этиловом эфире (650 мл) добавили раствор 66 г(АКСН 3) в этиловом эфире (350 мл) при энергичном перемешивании и по каплям, чтобы допустить мягкое кипение растворителя под обратным холодильником. По завершении добавления полученную смесь кипятили с обратным холодильником еще 2 часа, затем охлаждали и избыток гидрида разлагали Н 2 О и 2 н . После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре отфильтрованный раствор выпаривали при пониженном давлении с получением 45 г основания -1-(3 хлорфенил)-3-метил-пиперазина,проявляющего удельное вращение 15 (1 в этаноле). К смеси 1-бром-3-хлорпропана (150 мл), К 2 СО 3(55 г) и Н 2 (4 мл), нагреваемой при 60 С, в течение 48 часов при энергичном перемешивании по каплям добавляли раствор -1-(3-хлорфенил)-3-метилпиперазина (40 г) в толуоле (50 мл). Затем смесь фильтровали, летучую часть удаляли, и остаток очищали хроматографией (2, гексан-этилацетат 11). Таким образом было получено 25 г соединения формулы(С, А 1 КСН 3), 47,5 (1 в этаноле). Смесь соединения формулы,- С 1,СН 3 (43 г), натриевой соли соединения формулы(23,6 г), ксилола (300 мл) и изобутилового спирта (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. После этого реакционную смесь разбавили равным объемом воды и остаток, полученный путем удаления растворителей, перевели в соответствующий гидрохлорид, т. пл. - 122-124 С. Основание (соединение формулы 1 а, СН 3) проявляло удельное вращение 31,8 (1 в этиловом спирте). Пример 3(формула , 3) Целевой продукт получали способом, сходным с описанным выше в примере 2, за исключением замещенияэтилового эфира метансульфонилмо 5 8558 лочной кислоты эквимолярным количествомэтилового эфира 2-бромпропионовой кислоты. Основание, Т. пл. - 63-65 С, 6(,)-тартрат -2-3-4-(3-хлорфенил)-1-(2-метил)пиперазинил-пропил-1,2,4-триазол 4,3-а-пиридин 3(2 Н)-он. 6. Способ получения энантиомера формулы,или его кислотно-аддитивных солей,где- алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода,отличающийся тем, что рацемическую смесь соединения общей формулыподвергают взаимодействию с (, или ,) винной кислотой в среде подходящего растворителя, затем путем фракционированной кристаллизации отделяют две полученные таким образом диастереоизомерные соли от растворителя и, при желании, полученный таким образом энантиомер переводят в соль с физиологически приемлемой кислотой. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют низший спирт. 8. Способ получения энантиомера формулы, или его соль с щелочным металлом подвергают реакции с пиперазиновым соединением формулы, в которойимеет вышеупомянутое значение, аявляется отщепляемой группой, выбранной из группы, содержащей хлор, бром и 2-, гдеалкил или арил, при этом соединениеимеет абсолютнуюиликонфигурацию,в присутствии подходящего органического разбавителя или смеси органических разбавителей при температуре от 40 С до температуры кипения реакционной смеси и, при желании, образуют соль полученного таким образом энантиомера с физиологически приемлемой кислотой. 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, чтоявляется метилом, фенилом, толилом и пара-бромфенилом. 10. Способ по пп. 8 или 9, отличающийся тем,что подходящим органическим разбавителем является ароматический углеводород, алифатический спирт или амид. 11. Способ по одному или нескольким пунктам из пп. 8-10, отличающийся тем, что ароматическим углеводородом является бензол, толуол или ксилол. 12. Способ по одному или нескольким пунктам из пп. 8-10, отличающийся тем, что алифатическим спиртом является бутанол, трет.-бутанол,втор.-бу-танол, изобутанол, пентанол и трет.пентанол. 13. Способ по одному или нескольким пунктам по пп. 8-10, отличающийся тем, что амидом является диметиламид. 14. Способ циклизации соединения формулы 8558 имеющего такую же абсолютную конфигурацию,как и у соединения , отличающийся тем, что реакцию циклизации проводят в присутствии водного раствора сильной кислоты и что желаемое соединениепосле кратковременного нагревания получают путем подщелачивания полученного раствора. 15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что сильной кислотой является хлористоводородная кислота.