Производные бензоилгуанидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

(51)7 07 295/18, 07 295/125, 07 295/092, 07 403/06, 07 405/06,07 409/06, 61 31/496, 01 31/497, 61 9/06, 61 9/10 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Берингер Ингельхайм Фарма КГ(54) ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОИЛГУАНИДИНА,СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ(57) Изобретение относится к производным бензоилгуанидина общей формулы где 1, 2, А и В имеют значения, указанные в пп. 13 формулы изобретения, которые могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении / обмена а также к способу получения соединений формулы 9824 Данное изобретение относится к новым производным гуанидина, обладающим биологической активностью, более конкретно к производным бензоилгуанидина, способу их получения и фармацевтической композиции на их основе. Известны производные бензоилгуанидина, обладающие биологической активностью, в частности обладающие ингибирующей активностью в отношении /Н обмена (см. заявку 43 37 611, кл. С 07 239/95, А 61 К 31/495, 11.05.1995). Задачей изобретения является расширение арсенала производных бензоилгуанидина, обладающих высокой ингибирующей активностью в отношении/ обмена. Поставленная задача решается предлагаемыми производными бензоилгуанидина общей формулы В означает одну группу (-2-) или (-С-), где а означает целое число от 0 до 4, означает 0 или целое число 1,2 означает пятичленный гетероцикл,. Производные бензоилгуанидина общей формулы можно получать за счет того, что производное бензойной кислоты общей формулы 12, В означает группу (-СН 2-)а или (-СО-), где а означает целое число от 0 до 8, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, означает 0, 1 или 2, предпочтительно 1,2 означает незамещенный или замещенный алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный фенил,34, где 3 и 4 каждый означает алкил 1-8 атомами углерода, или предпочтительно пятичленный гетероцикл,. Предпочитаются производные бензоилгуанидина общей формулы , у которых 1 означает алкил с 1-4 атомами углерода,А означает группу В означает группу (-СН 2-)а или (-С-), где а означает целое число от 0 до 4, означает 0 или целое число 1,2 означает незамещенный или замещенный алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный фенил,34, где 3 и 4 каждый означает алкил 1-4 атомами углерода, или предпочтительно пятичленный гетероцикл 2. В частности предпочитаются производные бензоилгуанидина общей формулы ,у которых 1 означает метил,А означает группу где 1 имеет вышеуказанное значение, а Р означает уходящую нуклеофугную группу,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 2,где 2, А и В имеют вышеуказанное значение, аозначает уходящую, замещаемую электрофилом группу, и образующееся производное бензойной кислоты общей формулы суспендируют в подходящем, преимущественно безводном, растворителе, предпочтительно диметилформамиде, смешивают с -метилморфолином и с карбонилдиимидазолом и затем смешивают со смесью раствора или суспензии основания, предпочтительно гидрида натрия, в подходящем безводном растворителе, предпочтительно диметилформамиде,с солью гуанидина, предпочтительно гуанидингидрохлоридом. 9824 Данный способ является дополнительным объектом изобретения. Активированные производные кислоты можно получать известным способом прямо из производных бензойной кислоты общей формулы где 1, 2, А и В имеют вышеуказанное значение. Ряд подходящих методов для получения активированных производных карбоновых кислот на основе производных бензойной кислоты общей формулы(, 1985), с. 350. Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты с солью гуанидина происходит известным образом в протонном или апротонном полярном, но инертном органическом растворителе. Часть производных бензойной кислоты формулы известна и описана в литературе. Неизвестные до сих пор соединения формулыможно получить известными в литературе методами. Так, соответствующие бензойные кислоты получают, например, взаимодействием соответствующим образом замещенных пиперазинов с 4-хлор-3 метилсульфонилбензойной кислотой, при этом замещается нуклеофильная группа в положении 4. Для этого 10 мМ 4-хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты и 50 мМ пиперазина нагревают 4 часа при 120 С в атмосфере инертного газа. Кристаллизацией из метанола выделяют соответствующим образом замещенные бензойные кислоты. Суспендируют 10 мМ соответствующего производного бензойной кислоты в 40 мл безводного диметилформамида и смешивают с 10 мМ метилморфолина. К полученному раствору добавляют 13 мМ карбонилдиимидазола и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Суспендируют 14 мМ гидрида натрия в 30 мл безводного диметилформамида в атмосфере инертного газа и смешивают с 14 мМ гуанидингидрохлорида. Перемешивают 1 час при 80 С и после охлаждения отфильтровывают от нерастворимых компонентов. Прозрачный гуанидиновый раствор прибавляют к вышеописанному раствору и перемешивают 12 часов при комнатной температуре. После отгонки диметилформамида под пониженным давлением остаток очищают хроматографией на силикагеле с подходящей системой растворителей. Обработка эфирным раствором соляной кислоты или другими фармакологически переносимыми кислотами превращает бензоилгуанидины в соответствующие соли. По вышеприведенным данным получены следующие соединения Х 2 НС Т. пл. - 243 С (разл.). Дальнейшим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении / обмена,которая содержит производное бензоилгуанидина вышеприведенной формулыили его соль, являющуюся продуктом присоединения кислоты и вспомогательное вещество и носитель. 4 Соединения, согласно изобретению, активны против аритмий, которые возникают при гипоксиях. Кроме того, их можно применять при заболеваниях,которые связаны с ишемиями (примеры сердечная,мозговая, желудочно-кишечная, легочная, почечная ишемия, ишемия печени, ишемия скелетной мускулатуры). Соответствующими заболеваниями являются, например, коронарная болезнь сердца, стенокардия, эмболия в системе легочного кровообращения, острая или хроническая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфаркт головного мозга, реперфузионные поражения при восстановленном кровоснабжении участков головного мозга после ликвидации закупорки сосудов и острые и хронические нарушения кровоснабжения головного мозга. Упомянутые соединения могут также использоваться в комбинации с тромболитическими средствами, такими, как активатор тканевого плазминогена,стрептокиназа и урокиназа. При реперфузии ишемического сердца (например, после приступа стенокардии или инфаркта сердца) в пораженной области могут появиться необратимые поражения кардиомиоцитов. В таком случае соединения, согласно изобретению, действуют и как кардиопротекторы. При применении в области ишемии следует также учитывать предотвращение повреждения трансплантатов (например, в качестве защиты трансплантата до, во время и после имплантации, а также при хранении трансплантатов), которое может появиться в связи с трансплантациями. Кроме того, соединения являются лекарственными средствами с защитным действием при проведении ангиопластических оперативных вмешательств на сердце и на периферических сосудах. При эссенциальной гипертонии и диабетической нефропатии усиливается Ма/Н-обмен в клетках. Поэтому указанные соединения пригодны в качестве ингибиторов этого обмена для профилактической терапии названных заболеваний. Далее, соединения, согласно изобретению, отличаются высокой ингибирующей активностью в отношении пролиферации клеток. Поэтому соединения представляют интерес в качестве лекарственных средств при заболеваниях, при которых пролиферация клеток играет первичную или вторичную роль, и могут применяться в качестве средств против онкологических заболеваний, атеросклероза, гипертрофии и гиперплазий органов, фиброзных заболеваний и поздних осложнений, являющихся последствием диабета. Фармакологические данные Ингибирование /-обмена в раковых клетках кишечника человека (НТ-29) Клетки НТ-29 инкубируют при 37 С, 5 углекислого газа в среде для роста. Через 3-5 дней среду для роста удаляют, клетки промывают и добавляют к ним 7,5 мкМ - (чувствительный к рН флуоресцентный краситель) при 37 С в отсутствие углекислого газа. Через 30 минут клетки промывают 9824 и подкисляют следующей смесью 70 мМ холинхлорида, 20 мМ хлористого аммония, 1 мМ хлористого магния, 1,8 мМ хлористого кальция, 5 мМ глюкозы и 15 мМ -2-гидроксиэтилпиперазин 2-этансульфоновой кислоты, рН 7,5. После 6 минут инкубации при 37 С в отсутствие углекислого газа клетки промывают и в течение 5 минут инкубируют со средой для роста 120 мМ холинхлорида, 5 мМ хлористого калия, 1 мМ хлористого магния, 1,8 мМ хлористого кальция, 5 мМ глюкозы и 15 мМ 4-морфолинпропансульфокислоты, рН 7,0. Среду для роста удаляют и добавляют контрольную среду, содержащую или не содержащую испытуемое соединение 120 мМ хлористого натрия,5 мМ хлористого калия, 1 мМ хлористого магния,1,8 мМ хлористого кальция, 5 мМ глюкозы и 15 мМ 4-морфолинпропансульфокислоты, рН 7,0. Клетки инкубируют 4 минуты при 37 С в отсутствие углекислого газа и измеряют флуориметрически (цитофтор 2350). Флуоресценцию красителяизмеряют при длинах волн возбуждения 485 нм (чувствительны к рН) и 440 нм (нечувствительны к рН) и при длине волны излучения 530 нм. Рассчитывают рН цитоплазмы исходя из соотношения флуоресценции при 485 и 440 нм. Коэффициент флуоресценции калибруют нигерицином путем измерения сигнала флуоресценции после уравновешивания внешнего и внутреннего рН. Пример 1 3 4 Биологически активные вещества, согласно общей формуле , могут применяться в виде водного раствора для инъекций (например, для внутривенного, внутримышечного или подкожного применения),в виде таблеток, свечей, мазей, пластырей для трансдермального применения, в виде аэрозоля для ингаляций через лгкие или в виде спрея для носа. Содержание биологически активного вещества в одной таблетке или свече находится между 5 и 200 мг, предпочтительно между 10 и 50 мг. При ингаляции разовая доза находится между 0,05 и 20 мг,предпочтительно между 0,2 и 5 мг. При парентеральной инъекции разовая доза находится между 0,1 и 50 мг, предпочтительно между 0,5 и 20 мг. В случае необходимости, указанные дозы можно назначать несколько раз в день. Ниже приведены примеры фармацевтических препаратов с биологически активным веществом Таблетки биологически активное вещество согласно общей формуле 20,0 мг стеарат магния 1,0 мг кукурузный крахмал 62,0 мг лактоза 83,0 мг поливинилпирролидон 1,6 мг Раствор для инъекции биологически активное вещество согласно общей формуле 0,3 г хлористый натрий 0,9 г вода для инъекций до 100 мл Раствор можно стерилизовать с использованием стандартных методов. Водный раствор для применения через нос или для ингаляции биологически активное вещество согласно общей формуле 0,3 г хлористый натрий 0,9 г бензальконийхлорид 0,01 мг вода очищенная до 100 мл Приведенный выше раствор пригоден для применения через нос в виде спрея или в комбинации с аппаратом, который производит аэрозоль с величиной частиц предпочтительно между 2 и 6 мкм, для применения через лгкие. Капсулы для ингаляции Веществом общей формулыв микронизированной форме (величина частиц, в основном между 2 и 6 мкм), при необходимости, с добавкой микронизированного носителя, например, лактозы, наполняют тврдые желатиновые капсулы. Для ингаляции используют обычные приборы для порошковой ингаляции. В каждую капсулу вносят, например, между 0,2 и 20 мг биологически активного вещества общей формулыи от 0 до 40 мг лактозы. Аэрозоль для ингаляции биологически активное вещество согласно общей формуле 1 часть лецитин сои 0,2 части смесь рабочих газов до 100 частей Композицией предпочтительно наполняют мкость для аэрозолей с клапаном-дозатором, один ход которого так рассчитан, что выдатся доза в 0,5 мг. Для других дозировок в указанном диапазоне целесообразно применять композиции с более высоким или более низким содержанием биологически активного вещества. Мазь (состав г/100 г мази) биологически активное вещество согласно общей формуле 2 г дымящая соляная кислота 0,011 г Смесь из равных частей цетилового и стеарилового спиртов 20 г белый вазелин 5 г искусственное бергамотное масло 0,075 г дистиллированная вода до 100 г ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Производное бензоилгуанидина общей формулы 9824 означает 0 или целое число 1,2 означает пятичленный гетероцикл. 4. Способ получения производных бензоилгуанидина общей формулы В означает группу (-СН 2-)а или (-СО-),где а означает целое число от 0 до 8, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 означает 0, 1 или 2, предпочтительно 1 2 означает незамещенный или замещенный алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный фенил,34, где 3 и 4 каждый означает алкил 1-8 атомами углерода, или предпочтительно пятичленный гетероцикл. 2. Производные бензоилгуанидина общей формулыпо п. 1, в которой 1 означает алкил с 1-4 атомами углерода,А означает группу В означает группу (-СН 2-)а или (-СО-), где а означает целое число от 0 до 4 означает 0 или целое число 1,2 означает незамещенный или замещенный алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный фенил,34, где 3 и 4 каждый означает алкил 1-4 атомами углерода, или пятичленный гетероцикл. 3. Производные бензоилгуанидина общей формулыпо п. 1, в которой 1 означает метил,А означает группу В означает одну группу (-СН 2-)а или (-СО-), где а означает целое число от 0 до 4,6 В означает группу (-СН 2-)а или (-СО-), где а означает целое число от 0 до 8, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, означает 0, 1 или 2, предпочтительно 1,2 означает незамещенный или замещенный алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный фенил,34, где Р 3 и Р 4 каждый означает алкил 1-8 атомами углерода, или предпочтительно пятичленный гетероцикл, отличающееся тем, что производное бензойной кислоты общей формулы,где 1 имеет вышеуказанное значение, а Р означает уходящую нуклеофугную группу,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы,где 2, А и В имеют вышеуказанные значения, аозначает уходящую, замещаемую электрофилом группу, и образующееся производное бензойной кислоты общей формулы суспендируют в подходящем, преимущественно безводном, растворителе, предпочтительно диметилформамиде, смешивают с -метилморфолином и с карбонилдиимидазолом и затем смешивают со смесью раствора или суспензии основания, предпочти тельно гидрида натрия, в подходящем безводном растворителе, предпочтительно диметилформамиде,с солью гуанидина, предпочтительно гуанидингидрохлоридом. 5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении / обмена, которая содержит соединение по одному из пп. 1-3 или его соль, являющуюся продуктом присоединения кислоты, и вспомогательное вещество и носитель.