Твердая лекарственная форма препарата седативного и снотворного действия

(51) 61 9/20 (2006.01) 61 31/21 (2006.01) 61 25/20 (2006.01) МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ содержащим органические активные ингредиенты, а именно,к лекарственным препаратам,проявляющим седативное и снотворное действие, и может быть использовано для лечения соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы,неврозов с повышенной раздражительностью, повышенном возбуждении,бессоннице, нейроциркуляторной дистонии, ранней стадии гипертонической болезни, не резко выраженного спазма сердечных сосудов, спазмов органов пищеварительного тракта, связанных с нейровегетативными расстройствами. Твердая лекарственная форма препарата седативного и снотворного действия в форме таблеток или твердых капсул содержит этиловый эфир -бромизовалериановой кислоты и масло мяты или ее смесь с маслом хмеля, -циклодекстрин,доксиламин, гвайфенезин и вспомогательные вещества, в том числе структурированную воду. Создана эффективная твердая лекарственная форма препарата путем повышения седативной эффективности таблеток Корвалтаб.(73) Общество с ограниченной ответственностью Фарма Старт(74) Русакова Нина Васильевна Жукова Галина Алексеевна Ляджин Владимир Алексеевич Иванова Антонина Сергеевна(56)65460 , 15.03.20042167658 1, 27.05.20012349334 2, 20.03.200932319 2, 15.05.2002 Машковский М.Д. Лекарственные средства В 2 т. Т.1. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М. ООО Новая волна Издатель С.Б. Дивов, 2002. .8996117003, 10.11.1998(54) ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ПРЕПАРАТА СЕДАТИВНОГО И СНОТВОРНОГО ДЕЙСТВИЯ Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам,содержащим органические активные ингредиенты, а именно,к лекарственным препаратам,проявляющим седативное и снотворное действие, и может быть использовано для лечения соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы,неврозов с повышенной раздражительностью, повышенном возбуждении,бессоннице, нейроциркуляторной дистонии, ранней стадии гипертонической болезни, не резко выраженного спазма сердечных сосудов, спазмов органов пищеварительного тракта, связанных с нейровегетативными расстройствами. Для лечения указанной патологии, как правило,используют миотропные средства (спазмолитики),действующие преимущественно на сосуды, и нейротропные средства, действующие на нервную систему седативные,снотворные,транквилизаторы. Седативные (успокоительные) средства делятся на растительные и синтетические. Растительные средства седативного действия получают из валерианы лекарственной, крапивы собачьей,мелисы, боярышника, мяты перцовой, пассифлоры. Растительные средства чаще всего комбинируют с синтетическими средствами. В Украине и в России широко известен препарат фирмы, Чешская Республика Ново-Пассит, 1 таблетка содержит экстракта Ново-Пассит сухого (хмель, зверобой,мелиса лекарственная,пассифлора,бузина,валериана лекарственная, боярышник колючий) 0.1575 г, гвайфенезин - 0.2 г.///.1854,Компендум Лекарственные препараты, Морион 2005, Л 838. Гвайфенезин имеет анксиолитическое действие,а в данном составе усиливает седативное действие комбинированного экстракта растительных веществ. Известны препараты, содержащие комбинации гвайфенезина и малых доз седативных синтетических лекарств (, ). Известно использование гвайфенезина в препаратах с корневищами и корнями валерианы лекарственной, содержащими эфирное масло,главным компонентом которого является сложный эфир борнеола и изовалериановой кислоты, а также валериановую кислоту, борнеол, органические кислоты, дубильные вещества, проявляющие седативное и спазмолитическое действие гвайфенезина. Однако неизвестно использование гвайфенезина,как повышающего седативное действие компонента в комбинированных препаратах, содержащих эфирные масла одного или нескольких лекарственных растений или их комбинации с синтетическими лекарственными веществами. Существуют также комбинированные лекарственные средства,имеющие как спазмолитическое, так и седативное действие. Они изготовляются в виде капель для орального использования. Это известные комбинированные препараты Валокордин,Корвалол,Корвалдин,Никорвал Современные лекарственные средства. Новейший справочник. Сова, Санкт-Петербург, - 2002, с.366-367 Наиболее близким к заявляемому изобретению является препарат Корвалтаб, выпускаемый с 2004 р. ТОВ ФармаСтарт 65460, А 61 К 9/20,2004. Корвалтаб имеет такой состав этиловый эфир -бромизовалериановой кислоты 1,37-8,2 фенобарбитал 1,25-7,5 масло мяты перечной 0,16-0,58 микрокристаллическая целлюлоза 2-15 вспомогательные вещества остальное. Способ получения. Для получения таблеток сначала смешивают этиловый эфир-циклодекстрин, смешивают до загустения массы,сушат, гранулируют, калибруют, калиброванный через мелкое сито с размером 0,5-0,8 мм комплекс опудривают порошками определенным составом,смесь таблетируют. опудривают калиброванный комплекс Циклодекстрин в этой технологии в первые годы создания препарата использовали для преобразования летучих жидких действующих веществ в твердую фазу, и задача стабилизации не была поставлена. Только потом в процессе производства была выявлена его эффективность для стабилизации смеси жидких летучих компонентов. Использование других механизмов стабилизации,предложенных в некоторых патентах, не дало существенных преимуществ. Недостаток Корвалтаба - это недостаточная седативное и, тем более, снотворное действие этилового эфира -бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной, поскольку в составе таблеток есть фенобарбитал, доза которого недостаточная. Однако увеличение дозы фенобарбитала,содержащегося в перечне наркотических и снотворных веществ, приведет к тому, что препарат будет под контролем органов нарконадзора. В основу изобретения поставлена задача создания эффективной твердой лекарственной формы препарата седативного и снотворного действия в форме таблеток или твердых капсул путем повышения седативной и снотворной эффективности таблеток Корвалтаб. Поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма препарата седативного и снотворного действия в форме таблеток или твердых капсул, содержащая этиловый эфир-бромизовалериановой кислоты и масло мяты или ее смесь с маслом хмеля, -циклодекстрин и вспомогательные вещества, согласно изобретению,содержит доксиламин,гвайфенезин,структурированную воду. Компоненты имеют следующее соотношение, мас. гвайфенезин доксиламин этиловый эфир -бромизовалериановой кислоты масла мяты или ее смесь с маслом хмеля-циклодекстрин вспомогательные вещества,включая структурированную воду до 100 В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы наполнители разрыхлители,гранулированные жидкости,скользящие и антиадгезивные вещества. Количество структурированной воды составляет 2-4 массы формы. В качестве наполнителей могут быть использованы лактоза,микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, кальция дифосфат, кальция дигидрофосфат, глюкоза, сорбит и/или их смеси. В качестве разрыхлителей могут быть использованы крахмал и его производные,кроссповидон, натрия кросскармелоза и/или их смеси. В качестве скользящих веществ могут быть использованы кремния диоксид коллоидный, тальк или их смесь. В качестве гранулирующих веществ могут быть использованы вода, водные или водно-спиртовые растворы полиэтиленгликоля,поверхностно активные вещества,крахмальный клейстер,поливинилпиролидон. В качестве антиадгезивных веществ могут быть использованы магния или кальция стеарат, натрия фумарат, гидрогенизированное касторовое масло. В прототипе определены условия получения твердой формы путем использования в составе таблеток-циклодекстрина. Однако экспериментально определено, что количество воды и определенное соотношение смеси эфира бромизовалериановой кислоты с эфирным маслом или смесью эфирных масел с -циклодекстрином дают возможность получить порошковую массу для твердых форм с более важными структурными функциями, чем необходимые физико-механические свойства для прессования или фасовки в капсулы. для таблеток до 35 до 1,4 до 3,15 до 0,22 до 22 для твердых капсул до 44 до 1,6 до 4 до 0,25 до 24,2 Согласно изобретению структурированная вода имеет свойства связанной воды и в сухом грануляте находится в определенном количестве, не изменяющемся в период хранения. Для приготовления гранулята можно использовать растворы некоторых водорастворимых веществ,например водные растворы полиэтиленоксида,твина и других. Способ приготовления,номенклатура и количество вспомогательных веществ определяют вес таблетки или капсулы. Соотношение компонентов, согласно изобретению,определено на минимальный вес, обеспечивающий таблетку фармакопейным требованиям качества. При приготовлении твердых капсул можно использовать меньшие количества вспомогательных веществ, поэтому приведены разные соотношения для разных лекарственных форм. Применение в комплексном препарате доксиламина, блокирующего Н 1 - гистаминные рецепторы,сокращает время засыпания,увеличивает длительность и качество сна, не изменяет фазы сна. Доксиламин легко абсорбируется из желудочно-кишечного тракта,проходит гистогематические барьеры и распределяется по тканям и органам. Выбор этой субстанции среди других Н 1 - гистаминных рецепторов обусловлен тем, что немецкая фирмапроизводит и зарегистрировала на украинском и российском рынках комбинированный препарат валокордин доксиламин, являющийся раствором доксиламина в валокордине, и 25 мл раствора содержит разовую дозу доксиламина. - 25 мг. Недостаток этого препарата в том, что он содержит также снотворный препарат - фенобарбитал. Изобретение поясняется примерами. Таблица 1 Название компонента Гвайфенезин Доксиламин Этиловый эфир -бромизовалериановой кислоты Масло мяты-циклодекстрин Микрокристаллическая целлюлоза Коповидон Кросповидон Кремния диоксид коллоидный безводный Магния стеарат Структурированная вода Итого Способ приготовления. Для получения таблеток сначала смешивают этиловый эфир бромизовалериановой кислоты с маслом мяты перечной, добавляют к увлажненному водой порошку-циклодекстрин,смешивают до загустения массы, сушат, гранулируют через сетку с диаметром отверстий 5-8 мм, гранулированную массу досушивают до влажности 9-11, калибруют, опудривают калиброванный комплекс смесью доксиламина и гвайфенезина. К этой смеси последовательно добавляют вспомогательные вещества микрокристаллическую целлюлозу,коповидон,кросповидон,кремния диоксид коллоидный безводный, смешивают 20-25 мин,добавляют магния стеарат и снова перемешивают 35 мин. Порошковую массу таблетируют. Таблица 2 Название компонента Гвайфенезин Доксиламин Этиловый эфир -бромизовалериановой кислоты Масло мяты-циклодекстрин Микрокристаллическая целлюлоза Коповидон Кросповидон Кремния диоксид коллоидный безводный Магния стеарат Структурированная вода Итого Способ приготовления по п.1 Таблица 3 Название компонента Гвайфенезин Доксиламин Этиловый эфир -бромизовалериановой кислоты Масло мяты-циклодекстрин Микрокристаллическая целлюлоза Крахмал Лактозы моногидрат Кросповидон Полиэтиленгликоль 4000 Кремния диоксид коллоидный безводный Магния стеарат Структурированная вода Итого Способ приготовления. Для получения таблеток сначала смешивают этиловый эфир-бромизовалериановой кислоты с маслом мяты перечной, добавляют к порошку -циклодекстрин,который увлажняют 3-7 водным раствором полиэтиленгликоля 4000 или 6000 в количестве 2537 количества -циклодекстрина (в зависимости от начальной влажности -циклодекстрина),смешивают до загустения массы,сушат,гранулируют через сетку с диаметром отверстий 5-8 мм, гранулированную массу досушивают до влажности 9-11, калибруют. Смесь доксиламина и гвайфенезина увлажняют (водою, 5 крахмальным клейстером,3-7 водным раствором полиэтиленгликоля 4000 або 6000 (в зависимости от аппаратурного оборудования этой операции,опудривают калиброванный комплекс. К этой смеси добавляют последовательно вспомогательные вещества микрокристаллическую целлюлозу,коповидон,кросповидон,кремния диоксид коллоидный безводный, смешивают 20-25 мин, к этой массе добавляют магния стеарат и снова перемешивают 3-5 мин. Порошковую массу таблетируют. Таблица 4 Название компонента Гвайфенезин Доксиламин Этиловый эфир -бромизовалериановой кислоты Масло мяты-циклодекстрин Микрокристаллическая целлюлоза Крахмал Манитол Глицин Кросповидон Коповидон Кремния диоксид коллоидный безводный Магния стеарат Структурированная вода Итого Способ производства, как в примере 1. Таблица 5 Название компонента Гвайфенезин Доксиламин Этиловый эфир -бромизовалериановой кислоты Масло мяты-циклодекстрин Микрокристаллическая целлюлоза Крахмал Лактозы моногидрат Кросповидон Кремния диоксид коллоидный безводный Магния стеарат Структурированная вода Итого Способ производства, как в примере 3, но готовый опудренный гранулят фасуют в твердые капсулы. Таблица 6 Название компонента Гвайфенезин Доксиламин Этиловый эфир -бромизовалериановой кислоты Масло мяты-циклодекстрин Микрокристаллическая целлюлоза Коповидон Кросповидон Кремния диоксид коллоидный безводный Магния стеарат Структурированная вода Итого Способ производства, как в примере 1. Таблица 7 Название компонента Гвайфенезин Доксиламин Этиловый эфир -бромизовалериановой кислоты Масло мяты-циклодекстрин Микрокристаллическая целлюлоза Коповидон Кросповидон Кремния диоксид коллоидный безводный Магния стеарат Структурированная вода Итого Способ производства, как в примере 1. Таблица 8 Название компонента Гвайфенезин Доксиламин Этиловый эфир -бромизовалериановой кислоты Масло мяты-циклодекстрин Микрокристаллическая целлюлоза Гидроксипропилметилцеллюлоза Коповидон Кросповидон Кремния диоксид коллоидный безводный Магния стеарат Структурированная вода Итого Способ производства, как в примере 3. Увлажнение смеси гвайфенезина и доксиламина выполняется 2-5 раствором гидроксипропилметилцеллюлозы в количестве 2328 в зависимости от типов смесителей. Сравнительные исследования гипногенного действия примеров препаратов, полученных согласно примерам 1-8, и таблеток Корвалтаба проведенные на мышах, показали, что твердая лекарственная форма по предлагаемому составу обеспечивает на 20-30 большую продолжительность сна и скорейшее его наступление. гвайфенезин доксиламин этиловый эфир -бромизовалериановой кислоты масла мяты или ее смесь с маслом хмеля ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая лекарственная форма препарата седативного и снотворного действия в форме таблеток или твердых капсул, содержащая этиловый эфир -бромизовалериановой кислоты и масло мяты или ее смесь с маслом хмеля, -циклодекстрин и вспомогательные вещества, отличающаяся тем,что содержит доксиламин,гвайфенезин,структурированную воду. 2. Твердая лекарственная форма препарата по п.1, отличающаяся тем, что компоненты имеют следующее соотношение, мас. для таблеток до 35 до 1,4 до 3,15 до 0,22 до 22 для капсул до 44 до 1,6 до 4 до 0,25 до 24,2 3. Твердая лекарственная форма препарата по п.1 или п.2, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ используются наполнители,разрыхлители,гранулированные жидкости, скользящие и антиадгезивные вещества. 4. Твердая лекарственная форма препарата по п.3, отличающаяся тем, что в качестве наполнителей использованы лактоза,микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, кальция дифосфат, кальция дигидрофосфат, глюкоза, сорбит и/или их смеси. 5. Твердая лекарственная форма препарата по п.3, отличающаяся тем, что в качестве разрыхлителей использованы крахмал и его производные, кросповидон, натрия кросскармелоза и/или их смеси. 6. Твердая лекарственная форма препарата п.3,отличающаяся тем,что в качестве гранулированных жидкостей использованы вода,водные или водно-спиртовые растворы полиэтиленгликоля,поверхностно активные вещества,крахмальный клейстер,поливинилпиролидон. 7. Твердая лекарственная форма препарата по п.3, отличающаяся тем, что в качестве скользящих веществ использованы кремния диоксид коллоидный, тальк или их смесь. 8. Твердая лекарственная форма препарата по п.3, отличающаяся тем, что в качестве антиадгезивных веществ использованы магния или кальция стеарат,натрия фумарат,гидрогенизированное касторовое масло. 9. Твердая лекарственная форма препарата по п.2 или п.3, отличающаяся тем, что количество структурированной воды составляет 2-4 массы формы.