Комплекс включения 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина с β-циклодекстрином
Номер патента: 22660
Опубликовано: 15.11.2011
Авторы: Габдулхаков Азат Габдрахманович, Бекетов Кайрат Мирзасалимович, Пичхадзе Гурам Михайлович, Рустембеков Жанболат Илесович, Кемельбеков Улан Сатыбалдыулы, Гуськов Альберт Игоревич, Пралиев Калдыбай Джайловович, Имашева Шырын Отановна, Саенгер Вольфрам
Формула / Реферат
Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к комплексу включению 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина с β-циклодекстрином, проявившего себя как высокоактивный анестетик при инфильтрационной и проводниковой анестезии, значительно превышающей активность эталонных препаратов и менее токсичной, чем эталонные препараты. В связи с этим может быть рекомендовано для углубленного исследования в более широком диапазоне доз в качестве анестетического препарата.
Текст
КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к комплексу включению 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4 бензоилоксипиперидина с-циклодекстрином,проявившего себя как высокоактивный анестетик при инфильтрационной и проводниковой анестезии,значительно превышающей активность эталонных препаратов и менее токсичной, чем эталонные препараты. В связи с этим может быть рекомендовано для углубленного исследования в более широком диапазоне доз в качестве анестетического препарата.(72) Пралиев Калдыбай ДжайлововичСаенгер ВольфрамПичхадзе Гурам Михаилович Бекетов Кайрат МирзасалимовичКемельбеков Улан СатыбалдыулыГуськов Альберт ИгоревичГабдулхаков Азат Габдрахманович Имашева Шырын ОтановнаРустембеков Жанболат Илесович(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А. Б. Бектурова(54) КОМПЛЕКС ВКЛЮЧЕНИЯ 1-(2 22660 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к комплексу включения 1 -(2-этоксиэтил)-4-этинил-4 бензоилоксипиперидина (казкаина-основания) с циклодекстрином (-ЦД) формулы Наиболее близкими известным аналогом описываемого соединения является комплекс включения -циклодекстрина с анестезирующим агентом бензокаином ( и др./ Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа, 39 (2005) с. 956-963). Из используемых в настоящее время в качестве анестезирующих средств наиболее близким по применению к заявляемому комплексу является гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4 бензоилоксипиперидин (казкаин), обладающий анестезирующим действием/Патент РФ 1704415, МПК 5 С 07 211/48, А 61 31/445,8.07.96/ и рекомендованный на последнюю стадию клинических испытаний. С целью получения удобной для употребления лекарственной формы маслообразного 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина казкаинаоснования) была получена его водорастворимая солеевая формаКазкаин гидрохлорид 1-(2 этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина. Казкаин обладает средней токсичностью, что является нежелательным эффектом для лекарственных препаратов. Поэтому создание новой лекарственной формы казкаина с минимальными побочными эффектами имеет большое значение. Задачей изобретения является получение комплекса включения 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4 бензоилоксипиперидина (казкаина-основания) с циклодекстрином, обладающего анестезирующим действием и низкой токсичностью. Технический результат изобретения - снижение токсичности, увеличение его растворимости и биодоступности. Анестезирующая активность заявленного комплекса включения предполагает использование его в медицине в качестве средства для обезболивания. Казкаин-основание представляет собой маслообразный продукт, использование которого весьма затруднительны, то его заявляемая новая лекарственная форма в виде комплекса хорошо растворим в воде и менее токсичен по сравнению с казкаином, что делает его перспективным для разработки готовой лекарственной формы. Технический результат достигается получением кристаллического комплекса включения 1 -(2 этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина с циклодекстрином формулы обладающий анестезирующей активностью. Получение заявляемого комплекса осуществляют методом соосаждения смеси казкаина-основания и -циклодекстрина, взятых в мольном соотношении 11, в растворе этанол-вода. Индивидуальность и строение заявляемого комплекса подтверждена данными ИК, ЯМР 1 Н,УФ-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа. Пример Получение комплекса включения 1-(2 этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина с ЦД К раствору 40 мМ 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4 бензоилоксипиперидина в 25 мл этанола добавляют горячий 50 мл водный раствор 20 мМ -ЦД. Смесь перемешивают при 65 С в течение 15 мин, затем раствор оставляют при комнатной температуре на 24 ч, выпавший осадок отфильтровывают, сушат и получают 1.437 г (86.7) комплекса казкаинаоснования с -ЦД в виде порошка. 0,0002 Моля этого комплекса в виде порошка растворяют в 30 мл смеси вода-этанол (51 /) при 65 С в течение 15-20 мин и через 48 ч выпадает комплекс казкаинаоснования с -ЦД в виде монокристаллов. 1. Изучение комплексообразования методом ИКспектроскопии Образование комплекса молекулы -ЦД с лекарственным веществом приводит к изменению ИК-спектров исходных компонентов. На фиг. 1 приведены ИК спектры кристаллического комплекса казкаина-основания с -ЦД, чистого ЦД, казкаина-основания и их физической смеси в эквимолярном соотношении. Подробное изучение их ИК-спектров показало,что основным показателем комплексообразования является сдвиги полос поглощения валентных колебании связей СО 22660 Таблица 1. Данные ИК - спектров -ЦД (1), казкаина-основания (2), комплекса (3) и эквимолярной физической смеси (11) (4) Связи Длина волны (см -1)-ЦД Казкаин-основание Комплекс Физ. смесь С-Н 2925 2804, 2837, 2859, 2887, 2928, 2954,2928 2805, 2838, 2860, 2896,2974 2928, 2974 СО 1713 1726 1714 Таким образом, изменения полос поглощения С-Н группы и сдвиг карбонильной группы указывает на внедрение молекулы казкаинаоснования во внутреннюю полость -ЦД. 2. Изучение комплексообразования в жидкой фазе методом ЯМР-спектроскопии Основным показателем включения молекулы казкаина-основания во внутреннюю полость -ЦД в спектрах ЯМР 1 Н является изменение химических-ЦД (таблица 2). Протоны при С 3 и С 5 направлены во внутреннюю полость молекулы -ЦД и они подвергаются влиянию включенной молекулы. Кроме того, изменение химических сдвигов протонов в спектре казкаина-основания показывают какой частью она внедряется во внутреннюю полость -ЦД (Таблица 3). Таблица 2 Изменение химических сдвигов (-0) протонов молекулы -ЦД (0) и его комплекса с казкаиномоснованием Таблица 3 Изменение химических сдвигов (-0) протонов молекулы казкаина-основания (0) и его комплекса с Изучение спектра ЯМР 1 Н комплекса показывает,что молекула казкаина-основания включается во внутреннюю полость -ЦД. Изменения значения химических сдвигов всех протонов молекулы казкаина-основания (таблица 3) дает возможность предполагать, что состав комплекса 12 и тем самым на расположение молекулы казкаина-основания внутри двух молекул -ЦД. 3. Определение состава комплекса методом УФспектроскопии. 3 22660 Для определения состава комплекса методом УФ-спектроскопии готовят раствор, где содержится 0.003 моля комплекса казкаина-основания с -ЦД,растворенного в 10 мл воды. Состав комплекса рассчитан согласно формуле-ЦД 2 2 8 Из таблицы 4 видно, что комплекс казкаинаоснования с -ЦД состоит из 0.07 воды, 11.64 казкаина-основания и 87.7 -ЦД. Метод УФ-спектроскопии показывает, что комплекс между -ЦД и казкаином-основанием образует состав 21. 4. Рентгеноструктурный анализ комплекса казкаина-основания с -ЦД В таблице 5 приведены результаты рентгеноструктурного анализа монокристаллического образца комплекса казкаинаоснования с -ЦД из которых видно образования комплекса состава 12 (фиг. 2), тем самым подтверждает ранее поученные данные методами ИК, ЯМР, УФ-спектроскопии. Таблица 5 Данные кристаллической структуры комплекса казкаина-основания с -ЦД Названия Химическая формула Молекулярный вес Длина Кристаллическая система Группа а Таким образом,проведенные физикохимические анализы показали, что казкаиноснование образует комплекс с -ЦД и состав комплекса в жидкой и твердой фазе остается одинаковым 12, соответственно. Фармакологическое исследование комплекса казкаина-основания с -ЦД Методы исследования. В основу проведенных исследований по испытанию вышеописанного комплекса включения казкаина-основания с(препарата с лабораторным шифром МАВ-141) использовались следующие животные белые мыши, белые крысы,морские свинки и кролики, содержащиеся в виварии КазНМУ. При терминальной анестезии исследованию подвергались 1 и 5 водные растворы препарата МАВ-141. Как видно из результатов таблицы 6,препарат МАВ-141 в 1 растворе превышал 4 Комплекс казкаин-основания с -ЦД 242703518233162 2269.98301.4288.1 0.71073 Триклинная 1 15.2992 15.4701 15.5905 104.548 101.025 104.067 параметры казкаина по силе анестезии в 2 раза, по длительности общей анестезии 1,9 раза, и оба соединения не вызывали полную анестезию. Местноанестезирующий эффект 5 раствора препарата МАВ-141 превышал эффекты казкаина по силе, длительности полной анестезии и особенно по общей продолжительности действия (1,1 2,2 и 1,9 раза, соответственно). Нужно отметить, что испытуемый препарат МАВ-141 не оказывал раздражающего действия, в то время казкаин оказывал незначительное раздражающее действие на ткани глаза кролика - вызывал гиперемию конъюнктивы и краев век мигательной перепонки в течение 20 минут, смыкание век в пределах 5-7 минут после введения вещества ( - по шкале Сетникара). 22660 Таблица 6. Анестезирующая активность МАВ-141 и препаратов сравнения при терминальной анестезии. (М) Препараты Индекс Ренье 0 мин. 42,81,8 636,28,6 31,02,6 0 мин. 22,01,3 575,0 30,4 14,51,8 Более 50 Более 60 минут минут Примечание - различия по отношению к дикаину- различия по отношению казкаину, статистически достоверны при р 0, 001 При инфильтрационной анестезии препарат МАВ-141 испытывался в 0,5, 1 растворах и в указанных концентрациях оказывал выраженные эффекты (таблица 7). В 0,5 растворах препарат МАВ-141 по длительности полной анестезии превосходил новокаин в 4,7, а казкаин в 2,4 раза. По общей продолжительности действия он был Общая Длитель ность (мин.) 5 68,52,5 35,71,7 активнее новокаина в 3,6 раза (р 0,001). При использовании 1 раствора препарата МАВ-141 длительность полной анестезии составляла 121 мин.,и превышал показатели новокаина в 6,0 и казкаина в 1,7 раза. По общей продолжительности действия он был активнее новокаина в 3,2 раза, превосходил казкаин в 1,3 раза. Таблица 7 Анестезирующая активность казкаина-основания и препаратов сравнения при инфильтрационной и проводниковой анестезии, (М) Препараты(мин.) Примечание - различия по отношению к эталонным препаратам статистически достоверны при р 0,001- различия по отношению к казкаину достоверны при р 0,02 При проводниковой анестезии активность МАВ 141 и препаратов сравнения изучались также в 0,5 и 1 растворах. Определялись продолжительность полной анестезии и общая продолжительность анестезии. Как видно из таблицы 7, 0,5 раствор МАВ-141 во всех сериях опытов вызывала полную анестезию, длительность которой превышала соответствующий показатель новокаина приблизительно в 4,4 раза и казкаина в 1,4 раза. По общей продолжительности местноанестезирующего действия испытуемый препарат МАВ-141 в указанной концентрации так же превосходил новокаин в 3,5 раз и незначительно превышал эффекты казкаина (в 1,2 раза). При увеличении концентрации раствора (1) МАВ-141 проявил выраженную местноанестезирующую активность. По длительности полной анестезии он превышал новокаин в 4,0, а казкаин в 1,3 раза. Результаты опытов показали, что по общей продолжительности анестезирующего эффекта МАВ-141 в 1 растворе превышал показатель казкаина в 1,2 раза. При определении острой токсичности препарата МАВ-141 и эталонных препаратов были получены следующие результаты токсические реакции при введении токсических доз соединений были однотипными и отличались быстротой нарастания токсических проявлений с увеличением дозы. Из опытов вычислена ЛД 50 (мг/кг) - средняя летальная доза, вызывающая соответственно 50 гибели животных. Как видно из результатов таблицы 8,МАВ-141 оказалась менее токсичной, чем препараты сравнения и примерно сопоставим с казкаином. 5 22660 Таблица 8. Острая токсичность соединений и эталонных препаратов для белых мышей при подкожном введении Шифр соединении или название ЛД 50 (мг/кг) препарата МАВ-141 590,0 11,3 Новокаин 486,08,8 1 Лидокаин 249,518,4 2 Тримекаин 378,2 17,4 р 3 Казкаин 529,3 1,1 4 Примечание - различия МАВ-141 по отношению к эталонным препаратам статистически достоверны при 1, р 2, 3, р 40,001 Резюмируя вышеизложенное, можно заключить,что комплекс казкаина с -циклодекстрином(препарат МАВ-141) проявил себя как высокоактивный анестетик при инфильтрационной и проводниковой анестезии,значительно превышающей активность эталонных препаратов и менее токсичной, чем эталонные препараты. В связи с этим может быть рекомендовано для углубленного исследования в более широком диапазоне доз. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Комплекс включения 1-(2 этинил-4-бензоилоксипиперидина циклодекстрином, формулы
МПК / Метки
МПК: A61K 31/445, A61K 31/724, C07D 211/48, A61P 23/00
Метки: комплекс, циклодекстрином, 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина, включения
Код ссылки
<a href="https://kz.patents.su/7-22660-kompleks-vklyucheniya-1-2-etoksietil-4-etinil-4-benzoiloksipiperidina-s-ciklodekstrinom.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">Комплекс включения 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина с β-циклодекстрином</a>
Предыдущий патент: Тормозная система (варианты) и тормозной узел для железнодорожного вагона
Следующий патент: Почвообрабатывающе – посевной комплекс
Случайный патент: Масляный бальзам "Ювелакс", обладающий антиоксидантным действием