Способ получения пуриновых соединений, используемое в нем промежуточное соединение и способ его получения

(51)7 07 473/32, 07 473/40 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) ДЭЙЛЗ Джон Роберт Мансфилд(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПУРИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМОЕ В НЕМ ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ(57) Изобретение относится к улучшенному способу получения пуриновых соединений общей формулы А, где Х означает водород, гидрокси, хлор,иозначают водород, ацил. Указанные соединения находят применение в фармацевтической промышленности. Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулыподвергают взаимодействию с соединением формулы , где значения 1, 2, 3 такие, как определено ниже для соединения формулы ,обозначает уходящую группу, с получением соединения формулы , которое затем декарбоксилируют. Полученное при этом соединение формулы, где 1 означает 1-С 6-алкил или фенил-С 1-С 6 алкил, 2 означает хлор, 3 означает аминогруппу или защищенную аминогруппу, превращают в соединение формулы А путем превращения радикала 3 в незащищенную аминогруппу восстановлением сложно-эфирных групп 21 в СН 2 ОН и, при необходимости, переводят их в соответствующие ацильные производные или, при желании, радикал 2 в соединении формулыпревращают в другое значение, соответствующее значению радикала Х в соединении формулы А. Соединение формулы , являющееся промежуточным соединением для получения соединения формулы А, является новым и также является объектом притязаний. Предлагается также способ получения соединения формулы . Изобретение позволяет упростить процесс и получить соединение формулы А с более высоким выходом, который возрастает с 10,6 до 40 по сравнению с известным способом. 12046 Данное изобретение относится к области получения химических соединений, в частности, фармацевтических пуриновых соединений, обладающих антивирусной активностью. Известно, что 2-амино-6-хлорпурин (АСР) формулы является полезным промежуточным соединением для получения антивирусных агентов, которые представляют собой аналоги нуклеозидов, таких, как пенцикловир (пример 1) (ранее известный как 39123) (ЕР-А-141927) и фамцикловир (пример 2)(ранее известный как 42810) (ЕР-А-182024) соответственно. Известен (ЕР-А-0302644, С 07 473/32, С 07 473/18, С 07 473/40, 08.02.89) способ получения соединений формулы (А)(А) где Х обозначает водород, гидрокси или хлор а иобозначают водород или ацил, при котором соединение формулы 2 где 2 обозначает хлор,3 обозначает аминогруппу или защищенную аминогруппу. подвергают взаимодействию с соединением формулы 21 гдеобозначает отщепляемую группу 1 обозначает С 1-6 алкил или фенилС 1-6 алкил с получением соединения формулы где 1, 2 и 3 имеют упомянутые выше значения, у которого затем удаляют хлор-группу в 6-ом положении молекулы, а полученное в результате соединение декарбоксилируют, а затем восстанавливают до соединения формулы (А). Недостатками указанного способа, особенностью которого является удаление хлоргруппы по 6-ому положению на ранней стадии процесса (смотри реакционные схемы 1 и 2 в конце описания), являются многостадийность, необходимость выделения промежуточных соединений с помощью технологически невыгодной колоночной хроматографии и, соответственно, низкий общий выход, составляющий 10,6 . Соответственно в задачу настоящего изобретения входило создание нового, технологически более простого и эффективного способа получения соединений формулы (А), позволяющего существенно повысить выход целевого продукта. Поставленная задача решается тем, что предложен способ получения соединения формулы (А)(А) где Х обозначает водород, гидрокси или хлор а иобозначают водород или ацил при котором соединение формулы 2 где 2 обозначает хлор,3 обозначает аминогруппу или защищенную аминогруппу, подвергают взаимодействию с соединением формулы 12046 где 1, 2 и 3 имеют определенные выше значения,при котором соединение формулы 2 гдеобозначает отщепляемую группу 1 обозначает С 1-6 алкил или фенилС 1-6 алкил затем полученное соединение формулы 2 где 2 обозначает хлор,3 обозначает аминогруппу или защищенную аминогруппу, подвергают взаимодействию с соединением формулы 21 где 1, 2 и 3 имеют упомянутые выше значения, а 3, когда он не является аминогруппой, превращают в аминогруппу и, если необходимо, соединение формулы , имеющее сложно-эфирные группы 21, восстанавливают до соединения формулы(А), где а, иявляются водородом и, если необходимо, превращают 2 в другие значения радикала Х соединения формулы (А). Способом по изобретению получают, в частности,9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)-2-аминопурин (фамцикловир) и 9-(-4-гидрокси-3-гидроксиметилбут-1-ил)гуанин(пенцикловир). В рамках решения поставленной задачи предложен также способ получения соединения формулы 2 гдеобозначает галоген 1 обозначает С 1-4 алкил,затем полученное соединение формулы 2 где 1, 2 и 3 имеют упомянутые выше значения,декарбоксилируют с получением соединения формулы где 1, 2 и 3 имеют упомянутые выше значения,декарбоксилируют и, если необходимо, соединение формулыпревращают в другие соединения формулы . В рамках решения поставленной задачи предложено также соединение формулыили его соль 2 где 1, 2 и 3 такие, как определено выше. Предпочтительным является описанное выше соединение или его соль, где 1 обозначает метил или этил, а 3 обозначает аминогруппу. Наиболее предпочтительным является соединение, которое представляет собой 2-амино-6-хлор-9(метил-2-карбометоксибутаноат-4-ил)пурин. Способ по изобретению, при котором хлоргруппу удаляют только на заключительной стадии, уже после стадии декарбоксилирования, обеспечивает зна 3 12046 чительные технологические преимущества, позволяет существенно упростить стадии процесса, в частности, за счет исключения стадий колоночной хроматографии, уменьшить их количество, а также значительно повысить выход целевого продукта до 41 . Следующие примеры иллюстрируют изобретение. ПРИМЕР 1(190 мл) перемешивают при температуре от 60 до 63 С в течение 22 ч. Затем горячую реакционную смесь фильтруют через слой целита и осадок промывают диметилформамидом (30 мл). Фильтрат и промывную жидкость объединяют и растворитель удаляют при помощи дистилляции в высоком вакууме с получением неочищенного красноватокоричневого масла. Его растворяют в метаноле(140 мл), охлаждают до 20 С и затем при перемешивании добавляют раствор метоксида натрия(1,2 г) в метаноле (40 мл). Через примерно 20 мин образуется осадок, а перемешивание продолжают всего в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до 15 С и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. Продукт отфильтровывают,промывают метанолом (10 мл) и высушивают при 40 С в течение 16 ч под вакуумом. Выход 12,0 г продукта 95 -ной чистоты. ПРИМЕР 2(125 мл) перемешивают при 20 С. В течение 2,0 ч по каплям добавляют метанол (75 мл), в то время как температуру реакционной смеси поддерживают равной 20-22 С путем охлаждения. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение еще 1,5 ч. Добавляют воду (100 мл), а затем по каплям концентрированную соляную кислоту (20-22 мл) до рН в пределах 6,7-7,0, поддерживая температуру реакционной смеси около 20-22 С. Метилендихлорид и метанол удаляют под вакуумом, пока объем реакционной смеси не достигнет 150 мл. Реакционную смесь охлаждают до 5 С и перемешивают при этой температуре 30 мин. Полученный осадок отфильтровывают и оставшийся на фильтре продукт промывают холодной водой (20 мл). Полученное влажное твердое вещество (40-50 г) перемешивают с триэтиламином (15 мл), 4-диметиламинопиридином течение 20-30 мин добавляют уксусный ангидрид(75 мл, 0,79 моль) с такой скоростью, чтобы контролировать дефлегмацию. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20 С и нейтрализуют 20 ным (мас./мас.) раствором гидроксида натрия до рН 6,4-6,5. Слой метилендихлорида отделяют и водную фазу экстрагируют метилендихлоридом (100 мл). Объединенные метилендихлоридные фазы выпаривают до сухого состояния. Неочищенное влажное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси 31 метанолвода (75 мл), охлаждают осадок до-5 С в течение 1 ч перед фильтрацией. Продукт промывают холодной смесью 31 метанолвода(продукт стадии 3) а) Получение 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут 1-ил)-2-аминопурина-фамцикловира Смесь 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)2-амино-6-хлорпурина (15,4 г, 43 ммоль), 5 -ного палладия на угле (6,16 г), триэтиламина (6,6 мл,47 ммоль) и этилацетата (77 мл) перемешивают при 50 С в атмосфере водорода при давлении 1 бар(100 кПа) в автоклаве в течение 3-5 ч. После завершения реакции смесь удаляют из автоклава, который промывают этилацетатом (30 мл), сохраняя промывные жидкости при 50 С. Через слой целита фильтруют основную реакционную смесь, затем промывные жидкости и наконец этилацетат (30 мл). Воду (46 мл) добавляют к объединенной смеси этилацетатного фильтрата и промывных жидкостей. Этилацетат выпаривают до сухого состояния с получением неочищенного белого твердого вещества. Его перекристаллизовывают из н-бутанола (62 мл),перемешивают охлажденный раствор при 0-5 С в течение 3 ч перед фильтрацией. Отфильтровывают продукт и промывают маточными растворами. Твердое вещество ресуспендируют в н-гептане(50 мл), перемешивают 30 мин и фильтруют. Продукт высушивают под вакуумом при 40 С в течение 16 ч. Выход 11-11,3 г. б) получение 9-(4-гидрокси-3-гидроксиметилбут 1-ил)гуанина-пенцикловира Смесь 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)2-амино-6-хлорпурина (10 г, 28,1 ммоль), муравьиной кислоты (96 , 6,3 мл) и воды (55 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение примерно 4 ч. После охлаждения раствор подщелачивают, смешивая с раствором гидроксида натрия (12,5 М, 27 мл), и образовавшийся раствор перемешивают 1,5 ч. Раствор нейтрализуют добавлением муравьиной кислоты. Образовавшуюся суспензию нагревают до температуры дефлегмации(около 105 С), затем охлаждают до 40-45 С и перемешивают около 3 ч. Неочищенный продукт выделяют и промывают водой (20 мл). Выделенный(3 М, 80 мл). Добавляют уголь (около 1,5 г) и перемешивают суспензию около 1 ч, затем уголь удаляют путем фильтрации и промывают водой (20 мл). Раствор нейтрализуют путем добавления уксусной кислоты, образовавшийся осадок повторно раство ряют путем нагревания до примерно 100 С, а затем охлаждают. Выпавший в осадок продукт перемешивают около 3 ч. затем выделяют, промывают водой 5 стадий общий выход - 10,6(2) колоночная выход хроматография 50,5 3 стадии общий выход - 41 1. Способ получения соединения формулы А где 2 обозначает хлор 3 обозначает аминогруппу или защищенную аминогруппу,подвергают взаимодействию с соединением формулы гдеобозначает отщепляемую группу 1 обозначает С 1-6 алкил или фенилС 1-6 алкил отличающийся тем, что затем полученное соединение формулы 2 где 1, 2 и 3 имеют упомянутые выше значения,декарбоксилируют с получением соединения формулы где 1, 2 и 3 имеют значения, опрделенные в п. 1,при котором соединение формулы 2 где 1, 2 и 3 имеют упомянутые выше значения 3, когда он не является аминогруппой, превращают в аминогруппу,и, если необходимо, соединение формулы , имеющее сложно-эфирные группы СО 21, восстанавливают до соединения формулы А, гдеиявляются водородом, и, если необходимо, превращают 2 в другие значения радикала Х соединения формулы А. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)-2-аминопурин (фамцикловир). 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают 9-(4-гидрокси-3-гидроксиметилбут-1-ил)гуанин(пенцикловир). 4. Способ получения соединения формулы 2(А) где Х обозначает водород, гидрокси или хлориобозначают водород или ацил, при котором соединение формулы 2 где 2 обозначает хлор 3 обозначает аминогруппу или защищенную аминогруппу,подвергают взаимодействию с соединением формулы гдеобозначает галоген 1 обозначает С 1-4 алкил,отличающийся тем, что затем полученное соединение формулы 2 декарбоксилируют и, если необходимо, соединение формулыпревращают в другие соединения формулы . 5. Соединение формулыили его соль 2 где 1, 2 и 3 такие, как определено в п. 1. 6. Соединение по п. 5 или его соль, где 1 обозначает метил или этил, а 3 обозначает аминогруппу. 7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-амино-6-хлор-9-(метил-2 карбометоксибутаноат-4-ил)пурин. где 1, 2 и 3 имеют упомянутые выше значения, Верстка КИПЭ, исполнитель Е.И. Алещенко Корректор А.Б. Вышкварко 7