Комплекс О-бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)-7-циклопропанметил-3,7-диазабицикло[3.3.1] нонан-9-она с β-циклодекстрином, обладающий местноанестезирующей активностью и промежуточные продукты его получения

(51) 07 471/08 (2006.01) 61 31/4375 (2006.01) 61 23/02 (2006.01) МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ПОЛЕЗНОЙ МОДЕЛИ К ПАТЕНТУ(57) Полезная модель относится к новому производному пиперидина, а именно к комплексу О-бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)-7 циклопропанметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9 она с-циклодекстрином,обладающему местноанестезирующей активностью и промежуточным продуктам его синтеза. О-бензоилоксим 3-(3-этоксипропил)-7 циклопропанметил-3,7-диазабицикло-3.3.1 нонан 9-она формулыполучают ацилированием оксима 3-(3-этоксипропил)-7-циклопропанметил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она формулы,полученного оксимированием 3-(3-этоксипропил)циклопропанметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9 она формулысолянокислым гидроксиламином. Комплекс соединения формулыпредложено получать взаимодействием О-бензоилоксима 3-(3 этоксипропил)-7-циклопропанметил 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она формулыс эквимолярным количеством -циклодекстрина.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Пичхадзе Гурам Михайлович Искакова Тыныштык Кадыровна Малмакова Айгул Ербосыновна Раимкулова Камилла Бекмуратовна Кадырова Диляра Молдашевна Смагулова Гульмира Советбековна(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова(54) КОМПЛЕКС О-БЕНЗОИЛОКСИМА 3-(3 ЭТОКСИПРОПИЛ)-7 ЦИКЛОПРОПАНМЕТИЛ-3,7 ДИАЗАБИЦИКЛО 3.3.1 НОНАН-9-ОНА С ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ,ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Полезная модель относится к области фармакологически активных веществ и полупродуктам их получения, конкретно к комплексу О-бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)-7 циклопропанметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан 9-она с -циклодекстрином формулы обладающему местноанестезирующей активностью, и промежуточным продуктам его синтеза О-бензоилоксиму 3-(3 этоксипропил)-7-циклопропанметил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она формулы/Инновационный патент РК 28532, МПК 8 07 295/03 А 61 К 31/439, 31/495 А 61 Р 37/02, 31/04 бюл. 6, 2014. Из используемых в настоящее время в качестве местноанестезирующих средств наиболее близким по применению к заявляемому соединениюявляется лидокаин - гидрохлорид -диэтиламино 2,6-диметилацетанилида-диэтиламино-2,4,6-триметилацетанилида Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.,1988, часть 1, с. 330-331/, дикаин /Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1988, часть 1, с. 326-332/. Недостатком применяемых препаратов является их высокая токсичность в эксперименте на животных. Задачей полезной модели является синтез комплекса О-бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)-7 циклопропанметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан 9-она с,обладающего местноанестезирующей активностью. Технический результат полезной модели снижение токсичности, увеличение активности и расширение спектра биологического действия. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединенияявляются комплекс 3-(3-изопропоксипропил)-7-2(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонана с -циклодекстрином формулы , обладающий миелостимулирующей активностью обладающим местноанестезирующей активностью,и промежуточными продуктами его синтеза О-бензоилоксимом 3-(3-этоксипропил)-7 2 Фармакологическая активность соединенияпредполагает использование его в медицине в качестве местноанестезирующего средства. О-Бензоилоксим 3-(3-этоксипропил)-7 циклопропилметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан 9-онаполучают ацилированием оксима 3-(3 этоксипропил)-7-циклопропанметил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она , полученного взаимодействием 3-(3-этоксипропил)-7 циклопропанметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан 9-она формулы Соединения формулы ,представляют собой вязкие масла, растворимые в метаноле, этаноле,этилацетате и хлороформе. Комплекс соединения формулыпредложено получать взаимодействием О-бензоилоксима 3-(3 этоксипропил)-7-циклопропанметил-3,7 диазабицикло-3.3.1 нонан-9-она формулыс эквимолярным количеством -циклодекстрина. Полученный комплекс представляет собой аморфный порошок, плавящийся выше 240 С с разложением. Индивидуальность и строение заявляемых соединений подтверждены данными элементного анализа, тонкослойной хроматографии и ИК, ЯМР 13 С спектроскопии. ПРИМЕР 1. Оксим 3-(3-этоксипропил)-7 циклопропанметил-3,7-диазабицикло-3.3.1 нонан 9-она . В 3-х горлую колбу объемом 250 мл,снабженную механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой,капельной воронкой помещают (в соотношении 3(3-этоксипропил)-7-циклопропанметил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он 2 О 1 пиридин 12,61,5) 6 г 3-(3-этоксипропил)-7 циклопропанметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан 9-онав 160 мл этилового спирта и 3 мл(0,0375 М) пиридина. При перемешивании добавляют 4,5 г (0,065 М) солянокислого гидроксиламина. Реакционную смесь нагревают при температуре 110-120 С в течение 20 ч. После окончания реакции этиловый спирт упаривают на водоструйном насосе, растворяют в 10 мл воды и подщелачивают до 10,0-11,0. Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над прокаленным О 4. Н следующий день осушитель отфильтровывают,растворитель упаривают на водоструйном насосе и получают 5,4 г (85 от теорет.) оксима 3-(3-этоксипропил)-7 циклопропанметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан 9-онав виде светло-желтого масла, 0,06(23, элюент - бензолизопропанол 201). Вычислено С 71,64 Н 10,4420,89. 162832. Найдено С 71,68 Н 10,39. ИК спектр 3291 , 1643 . Спектр ЯМР 13 С, м.д. (3) 32,5 37,0 (С 1,5),58,5 58,3 58,5 58,4 (С 2,4,6,8), 165,8 (С 9). О-Бензоилоксим 3-(3-этоксипропил)-7 циклопропанметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан 9-она 4 г (0,01356 М) оксима 3-(3-этоксипропил)-7 циклопропанметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан 9-онасмешивают с 40 мл абсолютного бензола и добавляют по каплям смесь 12 мл абсолютного бензола и 1,9 мл (0,01356 М) хлористого бензоила. Перемешивают, оставляют на 1 сутки. К реакционной смеси приливают 140 мл дистиллированной воды и нейтрализуют поташом до рН 10-11. Продукт экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат над прокаленным О 4. Осушитель отфильтровывают,растворитель упаривают на водоструйном насосе. Получают 2,4 г (46 от теорет.) О-бензоилоксима 3-(2-этоксипропил)-7-циклопропанметил-3,7 диазабицик-ло 3.3.1 нонан-9-она в виде желтого масла ИК спектр 3300,4 (-), 1675,4 . Комплекс О-бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)7-циклопропанметил 3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она с циклодекстрином . Для получения комплекса включения смешивают растворы 1,4 г (0,00366 М) О-бензоил оксима 3-(3-этоксипропил)-7 циклопропанметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан 9-онав 20 мл этилового спирта и 4,15 г Исследование биологической активности Комплекс О-бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)7-циклопропанметил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она с-циклодекстриномпод лабораторным шифром МАВ-181 был изучен на местноанестезирующую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями лидокаина,новокаина и тримекаина. Результаты исследования представлены в таблицах 1-3. Острая токсичность исследована при однократном подкожном введении соединения и эталонных препаратов белым беспородным мышам обоего пола, массой 17-22 г. Результаты опытов по изучению острой токсичности показали, что МАВ-181 оказался в 15,2 раз менее токсичным, чем дикаин, 1,32 раза,чем новокаин, в 2,5 раз, чем лидокаин и в 1,6 раза,чем тримекаин (таблица 1). Таблица 1 Острая токсичность МАВ-181, новокаина, лидокаина тримекаина и дикаин при внутрибрюшинном введении мышам Препарат Тримекаин Лидокаин Новокаин Дикаин Примечания 1 - коэффициент корреляции по сравнению с тримекаином Р 2 - по сравнению с лидокаином Р 3 - по сравнению с новокаином Р 4 - коэффициент корреляции по сравнению с дикаином. Инфильтрационная анестезирующая активность изучалась методом Бюльбринг-Уэйда на морских свинках-самцах массой 200-250 г. В область спины каждого животного, предварительно удалив с него волосяной покров, в 4 точках (по углам квадрата со стороной 3 см) внутрикожно вводили в объеме 0,2 мл изотонические растворы изучаемого соединения и эталонных препаратов. Местноанестезирующая активность оценивалась 6-8 раз для каждой из выбранных концентраций. Чувствительность в месте введения определялась прикосновением притупленной инъекционной иглой, сериями по 6 прикосновений с промежутками 3-4, через каждые 5 минут, в течение 30 минут. Определялась глубина анестезии, выраженная в индексах анестезии (среднее из 6 опытов,максимальный индекс - 36), длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта. Активность соединения сравнивалась с эталонными препаратами - с тримекаином, лидокаином и новокаином в соответствующих концентрациях. Результаты исследований обработаны статистически. Все соединения испытывались в 0,25 растворах. Как видно из данных таблицы 3,соединение МАВ-181 оказало довольно выраженный эффект. Индекс анестезии МАВ-181 статистически достоверно превышает по этому показателю лидокаин и новокаин в 1,2 и в 1,1 раза соответственно. МАВ-181 по длительности полной анестезии превосходит лидокаин и новокаин в 1,1 и 1,6 раза, соответственно. Таблица 2 Анестезирующая активность МАВ-181 при инфильтрационной анестезии по методу Бюльбринг и Уйэду Соединение,препараты МАВ-181 Общая длительность анестезии (мин), (М) 29,162,06 10,002 р 20,05 р 30,05 Соедине 0,25 ние,Индекс анестезии М Длительность полной анестезии,Общая длительность препараты мин анестезии (мин), (М) Тримекаин 32,11,5 20,01,7 38,31,05 Лидокаин 23,10,9 14,20,8 30,80,8 Новокаин 25,01,0 10,01,2 29,11,5 Примечания 1 -коэффициент корреляции по сравнению с тримекаином р 2 - по сравнению с лидокаином р 3 - по сравнению с новокаином Модель проводниковой анестезии. Модифицированный метод отдергивания хвоста крыс. Методбыл разработан на кафедре фармакологии Санкт-Петербургского медицинского университета им. академика И.П. Павлова. Он позволяет определить скорость наступления анестезии, ее глубину, продолжительность полной анестезии и общую продолжительность анестезирующего действия препарата. Активность соединений и препаратов сравнения изучалась в 1 растворах. Исследование проводилось на беспородных белых крысах-самцах, массой 200250 г. Принцип метода заключался в регистрации латентного периода отдергивания хвоста при термическом воздействии на его среднюю часть сфокусированным пучком света от оптоэлектронного анальгезиметра ТФ-003 до и после анестезии. Интенсивность термического ноцицептивного воздействия была отрегулирована таким образом,чтобы исходные реакции отдергивания хвоста возникали с латентным периодом в интервале 3-6 секунд. Для изучения проводниковой анестезии раствор соединения или препарата в объеме 1,0 мл вводился под кожу хвоста в область нанесения термического воздействия. Животным контрольной группы вводили тем же способом и в том же объеме физиологический раствор. Первое тестирование проводилось через 5 минут после инъекции,последующие - через каждые 10 минут до полного восстановления пороговых величин. За полную анестезию принималось удлинение латентного периода в два раза. МАВ-181 вызывает общую анестезию продолжительностью 67,56,4 мин. По общей продолжительности действия МАВ-181 превышал тримекаин и новокаин в 1,2 и 1,6 раза соответственно (таблица 3). В результате проведенных исследований установлено, что МАВ-181 в сериях опытов по изучению инфильтрационной и проводниковой анестезии проявил себя как высокоактивное соединение, превышающее активность эталонных препаратов по ряду показателей. Кроме того, он оказался малотоксичным в сравнении с эталонными препаратами. Таблица 3 Показатели проводниковой анестезии на модели отдергивания хвоста Соединение,препарат МАВ-181 1 раствор Длительность полной анестезии (мин) Общая продолжительность действия (мин) 35,07,4 р 10,05 67,56,4 р 10,05 р 20,05 р 20,05 р 30,05 р 30,05 Тримекаин 47,38,4 56,912,8 Лидокаин 65,018,4 90,018,4 Новокаин 35,27,1 42,313,6 Примечания 1 -коэффициент корреляции по сравнению с тримекаином р 2 - по сравнению с лидокаином р 3 - по сравнению с новокаином. Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья. ФОРМУЛА ПОЛЕЗНОЙ МОДЕЛИ 1. Комплекс О-бензоилоксима этоксипропил)-7-циклопропан-метил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она-циклодекстрином формулы являющийся промежуточным продуктом соединения формулы . 3. Оксим 3-(3-этоксипропил)-7 циклопропанметил-3,7-диазабицикло-3.3.1 нонан 9-она формулы являющийся промежуточным соединения формулы .