Способ диагностики и оценки прогрессирования нефропатий различного генеза

(51) 01 33/493 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ инфекционного эндокардита, тромбоза почечных вен) в стационарах и поликлиниках. Задачей предполагаемого изобретения является разработка способа диагностики и оценки прогрессирования нефропатий различного генеза,позволяющего выявить скрытые поражения и определить выраженность повреждений почек на момент исследования и в динамике,с минимальными финансовыми и временными затратами. Это достигается тем, что в заявляемом способе диагностики и оценки прогрессирования нефропатий различного генеза. включающем исследование уровня белка, креатинина и осмоляльности в утреннем или произвольном по времени разовом анализе мочи, определение показателей отношения концентрации белка к концентрации креатинина или отношения концентрации белка к осмоляльности разовой порции мочи производят расчетным методом по формулам белок (мочи)креатинин (мочи)(2) с помощью разработанной нами компьютерной программы Медицинский калькулятор альбуминурии/протеинурии,при значении показателей белок/креатин или белокосмоляльность- 0,3 г/сут и выше диагностируется нефропатия,оценка прогрессирования нефропатий проводится в соответствии с изменением уровней данных показателей 0,3-1 г/сут-минимальный, 1-3 г/сут умеренный, более 3 г/сут - нефротический.(72) Ногайбаева Асем Толегеновна Бекишев Болат Егинбаевич Туганбекова Салтанат Кенесовна Кузембаева Карлыгаш Уразалиевна Ермоленко Наталья Витальевна Касенов Жанат Маратович(54) СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ И ОЦЕНКИ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ НЕФРОПАТИЙ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА(57) Изобретение относится к медицине, а именно,к внутренним болезням, нефрологии, и может быть использовано для диагностики (у пациентов группы риска по развитию хронической болезни почек),оценки прогрессирования нефропатий и мониторинга экскреции белка с мочой количественными методами при поражениях почек различного генеза (в частности, при острых,хронических гломерулонефритах,тубулоинтерстициальных нефритах, на фоне сахарного диабета,диффузных болезней соединительной ткани, системных васкулитов,антифосфолипидного синдрома,амилоидоза,вирусных гепатитов, циррозов печени, опухолевых процессов, артериальной гипертензии, подострого 23227 Изобретение относится к медицине, а именно, к внутренним болезням, нефрологии, и может быть использовано для диагностики (у пациентов группы риска по развитию хронической болезни почек),оценки прогрессирования нефропатий и мониторинга экскреции белка с мочой количественными методами при поражениях почек различного генеза (в частности,при острых,хронических гломерулонефритах,тубулоинтерстициальных нефритах, на фоне сахарного диабета, диффузных болезней соединительной ткани,системных васкулитов,антифосфолипидного синдрома,амилоидоза, вирусных гепатитов, циррозов печени,опухолевых процессов, артериальной гипертензии,подострого инфекционного эндокардита, тромбоза почечных вен) в стационарах и поликлиниках. Известен способ диагностики и оценки прогрессирования нефропатий путем определения суточной протеинурии. При этом, с 8 ч утра после опорожнения мочевого пузыря, всю выделенную в течение суток (до 8 ч следующего дня) мочу собирают в отдельную емкость объемом 3 литра. Затем, измеряют общее количество мочи, тщательно размешивают ее и наливают в отдельный сосуд емкостью 150-200 мл. В этой порции мочи определяют концентрацию белка по одному из количественных методов (нефелометрический, метод связывания красителя и изменения его цвета,турбидиметрические методы,фотометрические методы или метод реакции иммунопреципитации между белками-антигенами в моче и поливалентной антисывороткой к ним). Суточную протеинурию(в граммах) рассчитывают по формуле РсР х ,где Рс - суточная протеинурия (в граммах) Р концентрация белка в суточной моче (г/л)суточный диурез Г.У. Ройтберг, А.В. Струтынский Лабораторная и инструментальная диагностика внутренних органов // ОАО Медицина, 2003,глава 6.2. Недостатком известного способа является техническая трудность выполнения методики сбор образца мочи за определенное время неудобен,особенно у тяжелых постельных больных(проведение исследования у них требует катетеризации мочевого пузыря), может быть сопряжен с ошибками, концентрация белка в произвольных пробах суточной мочи является грубым показателем скорости экскреции белка, также на него влияет степень гидратации. Проведенное исследование у детей с нефротическим синдромом, без хронической почечной недостаточности и с наличием таковой,выявило,что показатели соотношения белок/осмоляльность и белок/креатинин в утреннем анализе мочи являются хорошими предикторами 24 часовой протеинурии,, ,,.. 2005 -25(3)215-8. 2 Задачей предполагаемого изобретения является разработка способа диагностики и оценки прогрессирования нефропатий различного генеза,позволяющего выявить скрытые поражения и определить выраженность повреждений почек на момент исследования и в динамике, с минимальными финансовыми и временными затратами. Технический результат изобретения-расширение возможностей способа, отсутствие трудоемкого процесса сбора мочи в течение суток, сокращение временных и материальных затрат в виде экономии койко-дней, удобство применения в амбулаторных условиях, возможность использования способа в качестве метода скринингового исследования и динамического мониторинга. Это достигается тем, что в заявляемом способе диагностики и оценки прогрессирования нефропатий различного генеза, включающем исследование уровня белка, креатинина и осмоляльности в утреннем или произвольном по времени разовом анализе мочи, определение показателей отношения концентрации белка к концентрации креатинина или отношения концентрации белка к осмоляльности разовой порции мочи производят расчетным методом по формулам белок (мочи) креатинин (мочи)(1) белок (мочи) осмоляльность (мочи) (2) с помощью разработанной нами компьютерной программы Медицинский калькулятор альбуминурии/протеинурии,при значении показателей белок/креатинин или белокосмоляльность - 0,3 г/сут и выше диагностируется нефропатия,оценка прогрессирования нефропатий проводится в соответствии с изменением уровней данных показателей 0,3-1 г/сут-минимальный, 1-3 г/сутумеренный, более 3 г/сут - нефротический. Для создания программы использовано 12 выведенных нами формул расчета, учитывающих все возможные единицы измерения показателей и их преобразование из одной системы измерения в надлежащую, как входных, так и результирующих данных. Учтена возможность интерпретации полученных результатов с данными классификации протеинурии, в разделе справка отмечены нормы исследуемых показателей мочи, правила сбора мочи для больных сахарным диабетом. Возможен выбор языка (казахский, русский или английский язык).. При выборе первой вкладки показателя Белок/Креатинин 23227 1) Выбрать единицы измерения белка мочи. 2) Выбрать единицы измерения креатинина мочи. 3) Ввести значение белка мочи. 4) Ввести значение креатинина мочи. 5) В окне Результат появится искомый показатель. В окне Интерпретация результата будет отражен уровень протеинурии, соответствующий значению полученного результата согласноклассификации.. При выборе второй вкладки показателя Белок/Осмоляльность 1) Выбрать единицы измерения белка мочи. 2) Выбрать единицы измерения осмоляльности мочи. 3) Ввести значение белка мочи. 4) Ввести значение осмоляльности мочи. 5) В окне Результат появится искомый показатель. 6) В окне Интерпретация результата будет отражен уровень протеинурии, соответствующий значению полученного результата согласно классификации. Пример 1. Пациентка С., 46 лет, поступила в терапевтическое отделение 4 РГП ННМЦ с клиническим диагнозом Сахарный диабет, тип 2,инсулинпотребный, тяжелой степени тяжести,декомпенсированный. Осложнения Диабетическая нефропатиястадия . ХПНс исходом в терминальную почечную недостаточность. Приступы сердечной астмы. Дисциркуляторная гипертоническая энцефалопатияст с эпизодами дисциркуляции в каротидном бассейне на фоне гемодинамического криза с резкой гипотонией. Левосторонний гемисиндром. Диабетическая автономная нейропатия. Диабетическая полинейропатия конечностей. Диабетическая ангиопатия конечностей. диабетическая ретинопатия, препролиферативная стадия. Состояние после ПЛКС. Вторичная глаукома. Из анамнеза. Сахарный диабет 2 типа диагностирован в 1998 г,терапию таблетированными сахароснижающими препаратами без достижения компенсации. Течение диабета декомпенсированное. В динамике на фоне хронической гипергликемии прогрессируют поздние сосудистые осложнения с 2001 г ретинопатия, полинейропатия. АГ в течение 10 лет,с АД мах более 200 мм рт ст, в течение последних 2 лет, с 02/2008 САД постоянно на уровне 220-230 мм рт ст. С 2005 г-появление протеинурии,цилиндрурии, с последующим нарастанием до нефротического уровня. С 2006 г-нефротический синдром, анасарка, гидроперикард с сентября 2007 повышение креатинина до 200 мкмоль/л. С 2006 г получает инсулинотерапию. В динамике отмечается прогрессирование отечного синдрома с развитием анасарки, формирования резистентности к высоким дозам фуросемида. Состояние пациентки при поступлении крайне тяжелое, обусловлено прогрессирующей почечной недостаточностью, нестабильной гемодинамикой,преходящим нарушением мозгового кровообращения с левосторонним гемисиндромом,трудно корригируемой артериальной гипертензией,анасаркой, сердечной недостаточностью, АД-220 и 100 мм рт ст. В общем анализе крови-анемия Нв-75 г/л, СОЭ 73 мм/ч, лейкоцитарная формула без изменений. В общем анализе мочи протеинурия-1,65 г/л,лейкоцитурия, незначительная эритроцитурия и цилиндрурия (гиалиновые). По данным биохимического анализа крови гипопротеинемия-49,2 г/л, выраженная гипоальбуминемия-25,39 г/л,повышение уровней мочевины до 31,2 ммоль/л,креатинина до 624,8 мкмоль/л, холестерина до 9,51 ммоль/л. Гликемический профиль 06.00-8,4 ммоль/л, постпрандиальный уровень-8,0-7,8-25-6,37,9 ммоль/л, 00.00-9,8 ммоль/л. Гликированный гемоглобин-8,39. Скорость клубочковой фильтрации-9 мл/мин. Суточная протеинурия-2,76 г/сут. На УЗИ почек диффузные изменения паренхимы почек. Признаков стеноза почечных сосудов нет. Свободная жидкость в плевральных и брюшной полостях. Белок мочи - 1,65 г/л, креатинин мочи-5,243 ммоль/л. При определении отношения белок/креатинин в разовом анализе мочи по предполагаемому способу полученный результат составил 2,78 г/сут (в сравнении-уровень белка в моче, собранной за сутки, составил 2,76 г/сут). У пациентки подтверждается диабетическая нефропатия, 5 стадия по С.Е. . Пример 2. Пациент Г., 41 года, поступил в терапевтическое отделение 4 РГП ННМЦ с клиническим диагнозом Хронический гломерулонефрит,нефротическая форма,рецидивирующее течение, стадия обострения. Осл Анасарка. Двухсторонний плевральный выпот,перикардиальный выпот. Симптоматическая 3. Из анамнеза. Считает себя больным с 2006 года. Дебют заболевания с нефротического синдрома, при обследовании в клинике по месту жительства выставлен диагноз хронический гломерулонефрит,нефротическая форма, назначен преднизолон 40 мг/сут-без достижения положительного эффекта. Больному с учетом сохраняющейся активности гломерулонефрита неоднократно проводилась комбинированная пульс-терапия стероидами и циклофосфаном,однако базисная иммуномупрессивная терапия преднизолоном и циклоспорином А-нерегулярная, в связи с чем,ремиссия не достигнута. В динамике прогрессирование заболевания нарастание отеков до уровня анасарки, подъемы АД с до 250 мм рт ст,по анализам протеинурия нефротического уровня,получает преднизолон 40 мг/сут. Состояние пациента при поступлении крайне тяжелое, обусловлено нефротическим синдромом наблюдается анасарка,нестабильность гемодинамики в виде колебаний артериального давления АД в пределах 130 и 110 мм рт. ст. с максимальным подъемом до 190 и 100 мм рт. ст.,олигурией (100 мл/сут). В общем анализе крови-анемия Нв-71 г/л, СОЭ 58 мм/ч, лейкоциты-9,5 х 109/л. В общем анализе мочи протеинурия-1,32 г/л,эритроциты неизмененные - 0-2-3 в п/з. По данным биохимического анализа крови гипопротеинемия 39,18 г/л, выраженная гипоальбуминемия-12,10 г/л,мочевина-8,3 ммоль/л,повышение уровня креатинина до 169,46 мкмоль/л, холестерина до 6,97 ммоль/л, триглицеридов до 2,64 ммоль/л, беталипопротеидов до 113 ед. Скорость клубочковой фильтрации - 23,1 мл/мин. На УЗИ почек диффузные изменения паренхимы обеих почек,умеренное уплотнение почечных синусов. Признаков стеноза почечных артерий не выявлено. Свободная жидкость в плевральных полостях справа 260 мл, слева - 300 мл. ЭхоКГ Незначительное кол-во жидкости в перикарде-120 мл. Белок мочи-1,32 г/л, креатинин мочи-3,673 ммоль/л, осмоляльность мочи - 404 мосм/кг Н 2 О. При определении по предполагаемому способу отношения белок/креатинин в разовом анализе мочи, полученный результат составил 3,18 г/сут а результат отношения белок/осмоляльность в разовом анализе мочи равен 3,27 г/сут. Уровень суточной потери белка соответствует нефротической протеинурии, следовательно, у пациента подтверждается наличие нефротической формы и высокой степени активности гломерулонефрита на фоне приема 40 мг преднизолона, в связи с чем, необходимо проведение пульс-терапии преднизолоном и циклофосфаном,комбинированной базисной иммуносупрессии преднизолоном и циклоспорином. Пример 3. Пациент Т., 56 лет, поступил в терапевтическое отделение 4 РГП ННМЦ с клиническим диагнозом Хронический уратный 4 тубулоинтерстициальный нефрит, нефросклероз. Состояние после аллотрансплантации донорской почки (01.07.08). Осл ХПН . Ренальная анемия 1 степени. Симптоматическая артериальная гипертензия. СН ФК. Из анамнеза в 2002 г диагностирован хронический уратный тубулоинтерстициальный нефрит с исходом в ХПН, по данным обследованияазотемия (креатинин-200 мкмоль/л), повышение уровня мочевой кислоты до 600 мкмоль/л, выраженная протеинурия. Были назначены ИАПФ,сорбенты, аллопуринол (прием базисного препарата в течение нескольких месяцев, антигипертензивная терапия нерегулярная). В динамике отмечалось нарастание протеинурии, развитие злокачественного течения артериальной гипертензии. С 14.12.07 начато проведение программного гемодиализа. 01.07.08 проведена трансплантация донорской почки-без осложнений, с немедленной функцией нефротрансплантата. Иммуносупрессивная терапия в посттрансплантационном периоде преднизолон 45 мг/сут с последующим снижением дозы на 5 мг каждые 2 дня до 20 мг/сут (с 21.07.08) сандиммун 300 мг/сут,2000 мг/сут. При поступлении получает преднизолон 20 мг/сут, селлсепт 2,0/сут,сандиммун 300 мг/сут. При поступлении наблюдались колебания артериального давления АД в пределах 130-150 и 90-100 мм рт ст, цефалгии. В общем анализе крови-анемия Нв-103 г/л, СОЭ 20 мм/ч, лейкоциты-4,2 х 109/л. В общем анализе мочи протеинурия-0,033 г/л,эритроциты неизмененные-0-1-2 в п/з. По данным биохимического анализа крови общий белок-56,4 г/л, альбумин-40,7 г/л, повышение уровня мочевины-9,4 ммоль/л, до 174,62 мкмоль/л,холестерина до 6,13 ммоль/л, бета - липопротеидов до 99 ед, мочевая кислота-398,9 мкмоль/л. Скорость клубочковой фильтрации-73 мл/мин. На УЗИ почек Эхопатологии трансплантированной почки не выявлено. По данным УЗДГ гемодинамических нарушений сосудов трансплантированной почки не выявлено. Белок мочи - 0,033 гл, креатинин мочи - 4,301 ммоль/л. При определении по предполагаемому способу отношения белок/креатинин в разовом анализе мочи, полученный результат составил 0,07 г/сут. Уровень суточной потери белка незначительно превышает допустимую норму (до 0,05 г/сут), но не достигает уровня патологической протеинурии. Следовательно, в данном случае необходима настороженность в отношении развития поражения нефротрансплантата, наблюдение в динамике,коррекция иммуносупрессивной терапии. Пример 4. Пациент А., 20 лет, поступил в терапевтическое отделение 4 РГП ННМЦ с клиническим диагнозом Хронический гломерулонефрит, нефротическая форма, мезангиопролиферативный вариант, непрерывно рецидивирующее течение, обострение. Осл ХПН 0. Хронический ДВС-синдром, латентное течение,фаза гиперкоагуляции. 23227 Из анамнеза. Болен с 1997 года, в анамнезенепрерывно рецидивирующий нефротический синдром на фоне хронической гнойной инфекции и нерегулярного приема преднизолона и иммуносупрессоров. Находится на Д учете у нефролога по поводу хронического гломерулонефрита. В феврале 2006 отмечалось развитие нефротического криза. В связи с активностью нефрита неоднократно проводилась комбинированная пульс-терапия преднизолоном и циклофосфаном, под прикрытием антибиотиков. Принимает преднизолон 30 мг/сут, селлсепт 750 мг/сут. Состояние пациента при поступлении тяжелой степени, обусловлено нефротическим синдромом наблюдаются умеренно выраженные отеки лица,нижних конечностей до уровня коленных суставов,снижение диуреза, подъемы артериального давления до 140 мм рт. ст. В общем анализе крови - анемия Нв-162 г/л,СОЭ-26 мм/ч, тромбоциты - 349 х 109/л, лейкоциты 7,7 х 109/л. В общем анализе мочи протеинурия 2,47 г/л, эритроциты измененные и гиалиновые цилиндры - 0-1-2 в п/з, лейкоциты до 25 в п/з. По данным биохимического анализа крови гипопротеинемия - 39,48 г/л, выраженная гипоальбуминемия-17,09 г/л,мочевина-5,64 ммоль/л, креатинин -85,13 мкмоль/л, повышение холестерина до 15,10 ммоль/л, бета-липопротеидов до 212 ед. Скорость клубочковой фильтрации-176,4 мл/мин. На УЗИ почек патологической дилатации ЧЛС нет. По УЗДГ признаков стеноза почечных артерий не выявлено. Белок мочи-2,47 г/л, креатинин мочи-6,175 ммоль/л. При определении по предполагаемому способу отношения белок/креатинин в разовом анализе мочи, полученный результат составил 3,54 г/сут,уровень соответствует нефротическому,следовательно, у пациента подтверждается наличие нефротической формы и высокой степени активности гломерулонефрита на фоне приема 30 мг преднизолона и 750 мг селлсепта, в связи с чем,необходимо проведение пульс-терапии преднизолоном и циклофосфаном, коррекция дозы базисных иммуносупрессоров. В динамике через 4 месяца в общем анализе крови-анемия Нв-156 г/л, СОЭ-4 мм/ч, тромбоциты 284 х 109/л, лейкоциты-6 х 109/л. В общем анализе мочи протеинурия-0,76 г/л, гиалиновые цилиндры 0-1-2 в п/з, лейкоциты -0-3-4 в п/з. По данным биохимического анализа крови нормализация уровней общего белка-69,26 г/л, альбумина-45,59 г/л, мочевина-6,72 ммоль/л, креатинин-87,82 мкмоль/л, снижение уровней холестерина до 6,52 ммоль/л, бета - липопротеидов до 130 ед. Скорость клубочковой фильтрации - 181 мл/мин. Белок мочи-0,76 г/л, креатинин мочи-7,2 ммоль/л. При определении по предполагаемому способу отношения белок/креатинин в разовом анализе мочи, полученный результат составил 0,93 г/сут (в динамике через 4 месяца - снижение с 3,54 г/сут),соответствует минимальному уровню протеинурии,таким образом,на фоне адекватной иммуносупрессии можно отметить снижение темпов прогрессирования нефротической формы гломерулонефрита. Предполагаемый способ позволяет использовать показатели белок/креатинин и белок/осмоляльность у больных в качестве основного маркера поражения почек. Способ может быть включен в алгоритм обследования больных с нефропатиями различного генеза, пациентов, находящихся в группе риска по развитию хронической болезни почек, реципиентов после трансплантации донорской почки. Методика определения показателей белок/креатинин и белок/осмоляльность по предлагаемому способу занимает примерно 2 часа,может быть применена на амбулаторном этапе, без суточного сбора мочи, с экономией времени и средств,необходимо отметить возможность использования способа в качестве метода скринингового исследования и динамического мониторинга для оценки прогрессирования нефропатий и эффективности проводимой терапии. Способ позволяет выявить скрытые поражения и определить выраженность повреждений почек на момент исследования и в динамике,с минимальными финансовыми и временными затратами. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ диагностики и оценки прогрессирования нефропатий различного генеза, включающий оценку суточной экскреции белка с мочой, отличающийся тем, что производят исследование уровня белка,креатинина и осмоляльности в разовом утреннем или произвольном по времени анализе мочи, с последующим определением показателей отношения белок/креатинин или отношения белок/осмоляльность разовой порции мочи расчетным методом, при значении показателей белок/креатинин или белок/осмоляльность - 0,3 г/сут и выше диагностируют нефропатию, оценку прогрессирования нефропатий проводят в соответствии с изменением уровней данных показателей 0,3-1 г/сут - минимальный, 1-3 г/сут умеренный, более 3 г/сут - нефротический.