Бета, бета-Двузамещенные производные 9-деоксо-9а-N-этенил-9а-аза-9а-гомоэритромицина А , способ их получения и фармацевтическая композиция, содержащая их

(51)7 07 17/08, 61 31/7048, 61 31/7052, 61 31/04 НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) ,-ДВУЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕОКСО-9 аЭТЕНИЛ-9 а-АЗА-9 а-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА А, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ(57) Изобретение относится к ,-двузамещенным производным 9-деоксо-9 этенил-9-з-9-гомоэритромицина А, новым полусинтетическим антибиотикам класса макролидов общей формулы где 1 и 2 одинаковые или различные и представляют нитрил, карбокси-группу формулы 3, где 3 представляет 1-4 алкил-группу или кето-группу формулы 4, где 4 представляет 1-4 алкилгруппу, к их фармацевтически приемлемым солям присоединения неорганических или органических кислот, к способу их получения, к способу приготовления фармацевтических составов, а также к использованию полученных фармацевтических составов при лечении бактериальных инфекций. 9888 Изобретение относится к ,-двузамещенным производным 9-деоксо-9 аэтенил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А, новым полусинтетическим антибиотикам класса макролидов с антибактериальным действием, общей формулы где 1 и 2 одинаковые или различные и представляют нитрил, карбоксильную группу формулы 3, где 3 представляет 1-4 алкил-группу или кето-группу формулы 4, где 4 представляет 1-4 алкилгруппу,к их фармацевтически приемлемым солям присоединения неорганических или органических кислот, к способу их получения, к способу приготовления фармацевтических составов, а также к использованию полученных фармацевтических составов в лечении бактериальных инфекций. 9-Деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А является макролидным антибиотиком, чья структура отличается 15-членным макролактоновым кольцом, полученным вследствие расширения 14-членного кольца включением атома азота. В то же самое время он является также первым синтезированным соединением из новой группы полусинтетических макролидов, полученных с помощью включения атома азота в 14-членное макролактоновое кольцо азалида. Антимикробная активность указанного соединения в отношении грамположительных микроорганизмов определенно равна активности эритромицина А и эритромицин-оксима и лучше, чем активность эритромицина А против грамотрицательных организмов и клинических культур. Устойчивость в кислотной среде, а также острая токсичность их является более благоприятной, чем у эритромициноксима, но в некоторой степени хуже, чем у эритромицина А. Путем восстановления 6,9-аминоэфира, образованного прямой перегруппировкой Бекмана 9(Е)оксима с помощью тозилхлорида в смеси ацетона и воды получен 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А в качестве промежуточного соединения (. ,. , . , . , . , . , .и .// . . Для того, чтобы получить соединение, обладающее даже лучшими биологическими свойствами,было приготовлено большое количество новых соединений, исходя из 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А. Ацил-производные были приготовлены путем селективного ацилирования 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А ангидридами карбоновых кислот(. , .и . , . ,40, 1006, 1987). Путем изменения как температуры,так и времени реакции была достигнута избирательность ацилирования. Так, с помощью реакции из исходного соединения при комнатной температуре были получены моно-, ди- и триацетил-производные. Диацетил-производное было выделено с помощью реакции исходного соединения с ангидридом уксусной кислоты в пиридине, тогда как моноацетил-производное было получено метанолизом исходного соединения с последующим удалением 2 О-ацетил-группы. Путем увеличения времени реакции было получено триацетил-производное соединение. Тетраацетил-производное было синтезировано ацетилированием 9-дексо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А при повышенной температуре (70 С). В дополнение к указанным соединениям были приготовлены также 9 аформил-, 9 апропионил-, 2-О,9 адипропионил- и 2-О,9 адиформил-производные 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А. О-Метил-циклические карбаматы синтезированы метилированием трижды защищенного (3,9 а)-ди-2-О-трис-(бензилхлороформиата) с последующим снятием защиты путем исключения защитных групп в 2- и 3 положениях (. , . , .и . , . ., 46, 1239, 1993), и получили конечный продукт путем введения метилгруппы в 3-положение путем восстановительного метилирования соответствующих 3-десметилпроизводных. 11-12-Циклический карбонат был получен переэтерификацией 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А с помощью этиленкарбоната в этиленацетате(. , .и . , . ,40, 1006, 1987). При испытании на серии клинических культур полученный циклический карбонат показаллучшую активность против грамотрицательных бактерий, чем эритромицин А. В соответствии со способом Ешвейлера-Кларка путем восстановительного метилирования азота 9 деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А в 9 а-положении был получен 9-деоксо-9 а-метил-9 а-аза-9 агомоэритромицин А - азитромицин (.и .,892 357, 1982), который проявил себя устойчивостью в кислотной среде, значительно возросшей проницаемостью тканей и пролонгированным биологическим полупериодом жизни, и который обладает также значительным антибактериальным действием против грамположительных и грамотрицательных бактерий и внутриклеточных патогенных микроорганизмов (. . , А. А. , 9888, . . , . . , . . , . . , , ,. . , . , . , .и .// . , 41, 1029, 1988). В патенте США 5,434,140 (МПК А 61 К 31/70 С 07 Н 17/08), опубликованном 18.07.95, описаны циклические карбаматы 9-деоксо-9 а-аза-11 деокси 9 а-гомоэритромицина А для лечения бактериальных инфекций. Согласно известному и установленному уровню техники ,-двузамещенные производные 9-деоксо 9 аэтенил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А и их фармацевтически приемлемые соли присоединения неорганических и органических кислот, способы их получения и способы приготовления фармацевтических препаратов и их использование до настоящего времени не были описаны. Мы установили, это и представляет объект настоящего изобретения, что ,-двузамещенные производные 9-деоксо-9 аэтенил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А и их фармацевтически приемлемые соли присоединения неорганических или органических кислот можно приготовить с помощью реакции 9-деоксо-9 аэтенил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А с замещенными этоксиметилен-производными и,если приемлемо, с помощью реакции полученных,-двузамещенных производных 9-деоксо-9 а-этенил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А с неорганическими или органическими кислотами, соответственно. Было найдено, что ,-двузамещенные производные 9-деоксо-9 аэтенил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А общей формулы где 1 и 2 одинаковые или различные и представляют нитрил, карбокси-группу формулы 3, где 3 представляет 1-4 алкил-группу или кето-группу формулы 4, где 4 представляет 1-4 алкилгруппу, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения неорганических или органических кислот могут быть получены с помощью реакции 9 деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А формулы с производными этоксиметилена общей формулы где 1 и 2 совместно одинаковые или различные и представляют нитрил, карбоксильную группу формулы 3, где 3 представляет 1-4 алкилгруппу или кето-группу формулы 4, где 4 представляет 1-4 алкил-группу. Реакция проводится в толуоле, ксилоле или каком-либо другом апротонном растворителе при температуре 20120 С. Фармацевтически приемлемые соли присоединения, представляющие собой другой объект настоящего изобретения, получаются с помощью реакции,-двузамещенных производных 9-деоксо-9 а-этенил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А с эквимолярным количеством подходящей неорганической или органической кислоты, такой, как соляная, йодистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, бензойная, бензолсульфоновая, метансульфоновая, лаурилсульфоновая, стеариновая, пальмитиновая, янтарная, этилянтарная, лактобионовая, щавелевая, салициловая кислоты и подобные, в растворителе, инертном к реакции. и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с неорганическими и органическими кислотами обладаютантибактериальным действием, подобным действию эритромицина. Таким образом, они могут быть использованы для той же цели и тем же способом, что и эритромицин А. Их активность определяется методом растворения на микропланшетах согласно протоколу Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам(, 7-2). Полученные результаты, выраженные в виде минимальных ингибирующих концентраций (МИК в мкг/мл), указывают на потенциальное их использование в качестве препаратов для стерилизации, например, помещений и медицинских инструментов и в качестве промышленных антимикробных препаратов, например, для защиты деревянных поверхностей и покрытий стен. 3 9888 Способ получения ,-двузамещенных производных 9-деоксо-9 аэтенил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А проиллюстрирован на следующих примерах, которые не ограничивают каким-либо образом объем изобретения. Пример 1 9-Деоксо-9 а-(,-дикарбэтоксиэтенил)-9 а-аза 9 а-гомоэритромицин А Смесь 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А(10,36, 0,04 моль) нагревали в течение 12 часов при температуре 100-105 С. Затем ее охладили и пропустили через силикагельную колонку при элюировании сначала хлороформом и затем смесью растворителей СНС 13 МеОН 91. Получили чистый 9 деоксо-9(,-дикарбэтоксиэтенил)-9-з-9-гомоэритромицин А. Результаты спектроскопического анализа (ЯМР, ИК и масс-спектрометрия) подтвердили предполагаемую и ожидаемую структуру соединения. Пример 2 9-Дк-9(-цинкбэткиэтнил)-9 з-9-гомоэритромицин А Раствор 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А(7,27 г, 0,01 моль) и этилэтоксиметиленцианоацетата (2,0 г, 0,018 моль) в толуоле (50,0 мл) перемешивали в течение 18 часов при температуре 110115 С. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры отделили смолистый осадок. Толуольный раствор декантировали, а смолистый осадок сначала растворили в ацетоне (15,0 мл),затем раствор упарили досуха. Получили неочищенный продукт (3,27 г), из которого с помощью хроматографии на силикагельной колонке в системе растворителей СНС 13 МеОН 91 получили 9-дк-9-(-цианокарбэтоксиэтенил)-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А. Результаты спектроскопического анализа (,и ) подтвердили предполагаемую и ожидаемую структуру соединения. Пример 3 9-Деоксо-9-(,-дицианоэтенил)-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А Раствор 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А(7,27 г, 0,01 моль) и (этокси-метилен)-малонилдинитрила (1,6 г, 0,01 моль) в толуоле (30,0 мл) перемешивали в течение приблизительно 8 часов при температуре около 70 С. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры отделили смолистый осадок. Толуольный раствор декантировали, а смолистый осадок сначала растворили в ацетоне (15,0 мл), затем раствор выпарили до сухости. Получили неочищенный продукт (3,31 г), из которого с помощью хроматографии на силикагельной колонке в системе растворителей СНС 13 МеОН 93 получили 9-деоксо-9 а(,-дицианоэтенил)-9 ааза-9 а-гомоэритромицин А. Результаты спектроскопического анализа (ЯМР, ИК и масс-спектрометрия) подтвердили предполагаемую и ожидаемую структуру соединения. 4(7,27 г, 0,01 моль) и этил(этоксиметилен)-ацетоацетата (2,0 мл, 0,011 моль) в толуоле (30,0 мл) перемешивали в течение приблизительно 6 часов при температуре 110-115 С. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры отделили смолистый осадок. Толуольный раствор упарили при пониженном давлении (2,13 х 103 Па). Получили неочищенный продукт (4,84 г), из которого с помощью хроматографии на силикагельной колонке в системе растворителей СНС 13 МеОН 91 получили 9-деоксо-9 а(-ацетилкарбэтоксиэтенил)-9 а-аза-9 агомоэритромицин А. Результаты спектроскопического анализа (ЯМР, ИК и масс-спектрометрия) подтвердили предполагаемую и ожидаемую структуру соединения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. ,-Двузамещенные производные 9-деоксо-9 а-этенил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А общей формулы где 1 и 2 одинаковые или различные и представляют нитрил, карбокси-группу формулы СОО 3, где 3 представляет С 1-С 4 алкил-группу или кето-группу формулы СО 4, где 4 представляет С 1-С 4 алкилгруппу, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения неорганических или органических кислот. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что 1 и 2 одинаковые и представляют карбокси-группу формулы СОО 3. 3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что 3 представляет С 1-С 4 алкил-группу. 4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что С 1-С 4 алкил-группа представляет этил-группу. 5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что один из 1 и 2 представляет нитрил, а другой из 1 и 2 представляет карбокси-группу формулы СОО 3. 9888 6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что 3 представляет С 1-С 4 алкил-группу. 7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что С 1-С 4 алкил-группа представляет этил-группу. 8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что 1 и 2 одинаковые и представляют нитрил. 9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что один из 1 и 2 представляет карбокси-группу формулы СОО 3, а другой из 1 и 2 представляет кетогруппу формулы СО 4. 10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что 3 представляет С 1-С 4 алкил-группу. 11. Соединение по п. 10, отличающееся тем,что С 1-С 4 алкил-группа представляет этил-группу. 12. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что 4 представляет С 1-С 4 алкил-группу. 13. Соединение по п. 12, отличающееся тем,что С 1-С 4 алкил-группа представляет метил-группу. 14. Способ получения ,-двузамещенных производных 9-деоксо-9 аэтенил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А общей формулы где 1 и 2 одинаковые или различные и представляют нитрил или карбокси-группу формулы СОО 3, где 3 представляет С 1-С 4 алкил-группу или кето-группу формулы СО 4, где 4 представляет С 1-С 4 алкил группу, и их фармацевтически приемлемых солей присоединения неорганических или органических кислот, отличающийся тем, что 9-деоксо-9 а-аза-9 агомоэритромицин А формулы подвергают реакции с производными этоксиметилена общей формулы где 1 и 2 одинаковые или различные и представляют нитрил, карбокси-группу формулы СОО 3, где 3 представляет С 1-С 4 алкил-группу или кето-группу формулы СО 4, где 4 представляет С 1-С 4 алкилгруппу, в толуоле, ксилоле или каком-либо другом апротонном растворителе при температуре 20120 С и затем, если приемлемо, реакции с неорганическими или органическими кислотами. 15. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество антибактериального вещества, отличающийся тем, что антибактериальным веществом является соединение по п. 1. 16. Соединение по любому из пунктов 1-13, отличающееся тем, что проявляет антибактериальное действие.