Кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4H-1,2,4-триазоло-(4,3-а)(1,4-бензодиазепин дигидрат пластинчатой формы

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(23) 061190 Заявка ФРГ Не 2402363, кл. 12 р 10/01,(24) 30.11.93 1980.(60) 5010903/040111) Заявка ФРГ же 3513709, кл. С 071 Э 487/(72) Фритц Бар (ВЕ), Карл Фридрих Ландграф (ВЕ), Вольфганг Зауер (ПЕ), Сабине Гайслер (ВЕ), Еберхард Шуберт (ПЕ)(73) Арцнаймиттельверк Дрезден ГМб Х(56) Заявка ФРГ Не 2203762, кл. С 071 Э 249/ 08, 1976. Заявка ФРГ Не 2242938, кл. 12 р 10/01,(57) Изобретение касается кристаллического 8-хлор- 1-Метил- 6-фенил- 4 Н- 1,2,4- триазоло- (4,3-а) (1,4) бензодиазепина дигидрата пластинчатой формы. Его получают из безводного соединения в результате обработки водой или содержащим воду растворителем. Получение этого гидрата можно соединить с операцией очистки.Изобретение Касается кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил- 4 Н-1,2,4-триазоло(4,3-а) (1,4) бензоазепинадигидрата пластинчатой (формы (алпразолома). Изобретение может найти применение в фармацевтической промышленности для получения этого известного анксиолитика с одновременным антидепрессивным действием.Для получения безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6- фенил- 4 Н-1,2,4 триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепина известны различные способы, например получение в соответствии с патентом 1313 -Р 5 83360 и патентом 1313 -Р 115674, выложенной заявкой на патент Нидерландов 7113 800, а также соответственно выложенным заявкам ДЕ 052 203 782, 2 242 938, 2 402 363 и 3 417 709. Во всех случаях конечный продукт перекристаллизовывают из органического растворителя (в основном из этилацетата) или смеси растворителей, как например, ацетон и гексан или из метиленхлорида, этилацетата и эфира. В соответствии с выложенной заявкой на патент Нидерландов 7 113 800,пример 32 и ДЕ-ОБ 2 402 363, пример 1,8 хлор-1-метил-6-фенил- 4 Н-1,2,4 -триазоло(4,3-а) (1,4-) бензодиазепин получают в форме бесцветных игл из этилацетата с температурой плавления 228- 229 С.Но для применения в качестве лекарств длинные игольчатые кристаллы, однако, неблагоприятны, так как они спутываются и плохо дозируются. Из патента США 3 980 789 известна, кроме того, соль 8-хлор- 1- метил 6- фенил- 4 Н -1,2,4-триазоло/4,3-а/ /1,4/ бензодиазепина с физиологически совместимь 1 ми неорганическими и органическими кислотами, пригодная для применения в качестве лекарственного средства. Кроме того, в ПБР ХХ 1 и С 1 аг 1 е Выделение и идентификация 051311135, 2-изд. Лондон 1986 , с .331 содержится указание на определенные безводные полимерные модификации 8-хлор-1-метил 6-фенил-4 Н-1,2,4-триазоло/4,3-а/ /1,4/ бензодиазепина. Образование гидрата, однако, до настоящего времени неизвестно.Целью изобретения являлось создание для известного анксиолитика 8- хлор- 1-метил-6-фенил- 4 Н-1,2,4- триазоло/4,3-а/ /1,4/ бензодиазепина новой предпочтительнойэкономичной и не требующей высоких технических затрат кристаллической формы,при достижении следующего эффекта-отсутствие технологических и аппаратурных особенностей, без применения токсичных и загрязняющих окружающую среду вспомогательных веществ,-предпочтительная при приготовлении лекарства переработка,-высокая чистота конечного продукта. Поэтому возникла задача создать новую кристаллическую форму 8-хлор-1- метил- 6- фенил- 4 Н-1,2,4-триазоло/4,3-а/ /1,4/ бензодиазепина и предложить технически реализуемый способ получения ее, который вь 1 полняет выше названные требования и одновременно служит очисткой целевого продукта.Эта задача в соответствии с предложенным изобретением решена таким образом,что безводный кристаллический 8-хлор-1 метил- 6- фенил- 4 Н- 1,2,4-триазоло/ 4,3-а/ / 1,4/ бензодиазепин подвергают взаимодействию с водой или содержащим воду растворителем, в соответствующем случае при повышенной температуре до получения соответствующего гидрата с пластинчатой структурой кристаллов. В соответствии с предложенным изобретением реакционные условия можно изменять в широких пределах.Так гидратацию можно осуществить путем простого перемешивания безводного 8-хлор- 1-метил- 6-фенил-4 Н-1,2,4-три-азоло/ 4,3-а/ /1,4/ бензодиазепина с водой в суспензии. Для ускорения этого процесса можно работать при повышенной температуре, приблизительно при 40-70 С. Благоприятным является также перемешивание с водосодержащим растворителем. В качестве растворителя лучше всего применять такие, которые смешиваются с водой в любом количественном соотношении, как спирты, ацетон и ацетонитрил. Содержание воды в растворителе можно выбирать в широких пределах, приблизительно от 10 до 50, но предпочтительно от 10 до 20. Можно работать также при повышенной температуре. Для улучшения выхода тогда всегда необходимо в конце процесса перемешивания снова все охладить.Можно применять также растворители, которые ограничено растворяют воду, как например, эфир. В этих случаях содержание воды составляет самое меньшее 3 об., так как иначе образование гидрата происходит медленно.Отношение твердой части К жидкости можно менять в широких пределах,приблизительно в интервале от 15 до 11100. В любом случае необходимо осуществлять хорошее перемешивание суспензии.Можно также безводный 8-хлор- 1-метил- б-фенил- 4 Н-1,2,4-триазоло/ 4,3-а/ /1,4/ бензодиазепин - как при процессе перекристаллизации - растворять в подходящем растворителе, содержащем воду, при кипении растворителя. При охлаждении затем тотчас же кристаллизуется гидрат. В качестве органического растворителя пригодны такие, как названы выше, т.е. спирты, ацетон, ацетонитрил, а также эфир, соответственно с определенным содержанием воды. Особой формой осуществления способа является применение азеотропного кипящего растворителя- смеси изопропанола с 10 об. воды или ацетонитрила с 18 об. воды. Этот способ перекристаллизации особенно пригоден тогда, когда вводимый безводный кристаллический 8 хлор- 1- метил- б-фенил- 4 Н- 1,2,4-триазоло/ 4,3-а/ /1,4/ бензодиазепин находится уже в нечистой форме. С превращением в гидрат таким образом связана одновременно очистка, так что очистка и образование гидрата могут быть достигнуты в одном процессе. В зависимости от свойств сырого 8-хлор- 1 метил 6- фенил- 4 Н- 1,2,4- триазоло/ 4,3-а//1,4/ бензодиазепина может быть выгодным его раствор перевести в соответствующий водосодержащий растворитель обработкой активированным углем. Может быть целесообразным повторить операцию очистки с полученным гидратом, чтобы получить особенно чистый конечный продукт.Способ в соответствии с изобретением можно применять. также с тем, чтобы кристаллический свободный от воды, в соответствующем случае уже чистый 8-хлор- 1- метил- 6- фенил- 4 Н-1,2,4- триазоло/4,3-а// 1,4/ бензодиазепин в соответствующем случае при одновременной очистке перевести в гидрат 8-хлор- 1-метил- 6-фенил-4 Н- 1,2,4- три азоло/4,3-а/ /1,4/бензодиазепина, т.е. также тогда, когда нужно очиститьимеющийся в виде гидрата 8-хлор-1- метил- 6 -фенил-4 Н 1,2,4- триазоло/4,3-а//1,4/бензодиазепин и снова получить в виде гидрата. Изобретение является особенно неожиданным потому что гидрат 8-хлор- 1-метил 6-фенил- 4 Н- 1,2,4- триазоло-/4,3-а/ /1,4/ бензодиазепина до настоящего времени еще не был известен, хотя свободные от воды кристаллы этого продукта, синтезированы были почти 20 лет назад и препарат многократно исследовали и обрабатывали в качестве ценного лекарственного вещества /алпразолам/. Поразительно, что безводный 8-хлор- 1-метил-6-фенил-4 Н-1,2,4-триазоло/ 4,3-а//1,4/ бензодиазепин даже в гетерогенной водной фазе /растворимость 8-хлор- 1-метил-6-фенил-4 Н-1,2,4-триазоло/4,3-а//1,4/бензодиазепина в воде при комнатной температуре составляет лишь 0,009 / даже в отсутствие растворителя превращается в гидрат. С другой стороны, безводный 8-хлор- 1-метил-6 фенил-4 Н-1,2,4-триазоло/ 4,3-а/ /1,4/ бензодиазепин не гидроскопичен. Поразительно поэтому,что из содержащего воду растворителя / в случае этилацетата достаточно содержание воды около 3 об. / получается гидрат. Новая гидратная форма 8-хлор- 1-метил 6- фенил-4 Н-1,2,4 -триазоло/4,3-а// 1,4/ бензодиазепина отличается от безводного продукта не только по своей кристаллической форме, но также и своим интервалом температурь 1 плавления, которая начиная приблизительно со 120 С И, более чем на 100 С лежит ниже температуры плавления безводной кристаллической формы. Возникновение этого гидрата доказано в ИК- спектре наличием широкой ОН- полосы при 3420 см 1.ПРИМЕРЫ НА ПРОВЕДЕНИЕ СПОСОБА ПРИМЕР 1.10 г безводного кристаллического 8 хлор- 1-метил-6-фенил - 4 Н- 1,2,4- триазоло/ 4,3-а/ /1,4/ бензодиазепина, белых игольчатых кристаллов, в виде суспензии перемешивают в 100 мл воды 6 часов при комнатной температуре. Затем отсасывают белый, как и прежде кристаллизат и трижды промываютпорциями по 20 мл воды. Вь 1 сушивают на воздухе при комнатной температуре. Выход пластинчатых кристаллов составляет 10,9 г. Они плавятся с отдачей воды приблизительно при 120 С при частичном плавлении или спекании с последующей рекристаллизацией в виде безводной формы при температуре выше 1400 С. Первоначально светлые кристаллы под микроскопом непрозрачные темные, но макроскопически остаются белыми. При температуре около 19 О-200 С кристалль 1 сублимируются из кристаллической массы, появляются капли. Основное количество безводной формы плавится при 229- 232 С.В ИК- спектре наличие гидрата доказано широкой ОН-полосой при 3420 см 1.5 г безводного кристаллического 8 хлор- 1-метил- 6-фенил-4 Н - 1,2,4- триазоло/ 4,3-а/ /1,4/ бензодиазепина / кристаллы в виде иголок/ растворяют в 100 мл этилацетата / содержание воды 3,5 об. / при кипении. При перемешивании охлаждают, отсасывают белый кристаллизат после многочасового стояния и промывают растворителем. Получа ют 4,8 г пластинчатых, в большей степени прозрачных кристаллов. Поведение при плав ЛСНИИ такое Же, как ОПИСЗНО ВЫШС. снс 11 х 1 4- 2 н,о / М.в. 344,80 /10 г безводного 8-хлор-1-метил-6-фенил- 4 Н-1,2,4-триазоло / 4,3-а/ /1,4/бензодиазепина / в форме белых игл/ перемешивают 3 часа при комнатной температуре со 100 мл 90-ного /об./ изопропанола. Через приблизительно 45 минут можно явно заметить превращение кристаллов, так как содержащие воду кристаллические пластинки значитель но быстрее осаждаются на дне сосуда, чем легкие иголки. Через 2 часа превращение проходит полностью, что визуально контролируется микроскопом. Для надежности вЬ 1 держивают смесь еще 1 час, затем отсасывают белые кристаллы и промывают растворителем. Выход 8,4 г. Поведение при плавлении такое же, как в примере 1.10 г безводных 8-хлор- 1-метил- 6-фенил-4 Н-1,2,4- триазоло/ 4,3-а/ 1,4/ бензодиазепина в 50 мл 82-ного /об./ ацетонитрила растворяют при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется содержащий воду кристаллический продукт. Выход 8,4 115 г гидрата 8-хлор- 1-метил- 6-фенил 4 Н- 1,2,4-триазоло /4,3-а/ /1,4/ бензодиазепина растворяют в 50 мл 90-ного /об./изопропанола при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется снова гидрат. Выход 4,0 белых, пластинчатых кристаллов.