Антидепрессантное средство

(51) 07 215/40 (2006.01) 07 215/30 (2006.01) 07 215/28 (2006.01) 61 31/14 (2006.01) 61 31/137 (2006.01) 61 25/00 (2006.01) 61 25/24 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ.. ,, , , 1973, . 135-162 Энциклопедия лекарств под ред. Крылова Ю.Ф.,Москва 2001, 8-ое изд., с. 346-347(57) Изобретение относиться к медицине, а именно к фармакотерапии депрессии различной этиологии. Показана возможность использования гидрохлорида 1-фенил-2 метил-(-пропинил-2)-амино-пропанола-1) в качестве средства, обладающего стимулирующим действием на центральную нервную систему (антидепрессант). Существенным преимуществом предлагаемого средства перед эталонными препаратами является то, что он 4 раза активнее по ряду тестов (резерпиновый птоз, сон). Соединение обладает низкой токсичностью.(72) Барамысова Гульнара Турсыметовна Джиембаев Булат Жазкенович Пралиев Калдыбай Джайловович(73) Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Ордена Трудового Красного Знамени Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Центр химико-технологических исследований Министерства образования и науки Республики Казахстан 13906 Изобретение относиться к медицине, а именно к фармакотерапии депрессии различной этиологии. В качестве активного вещества предполагаемого лекарственного средства используется субстанция-замещенного производного природного 1 эфедрина (гидрохлорид 1 -фенил-2 метил-(пропинил-2)-аминопропанола-1). Проведены доклинические испытания предлагаемого соединения под шифром Г-О на предмет выявления стимулирующего действия на центральную нервную систему. Наиболее близким по структуре предлагаемого активного компонента является препарат селегилин,который является селективным ингибитором МАО и широко применяется при лечении паркинсонизма, 135-162. ., 1976). Прототипом по структуре для сравнения фармакологического эффекта на центральную нервную систему предполагаемого соединения является отечественный препарат цэфедрин (А.С 468916.ССР,МКИ СО 7 С 121/78, БИ 16, 1975, с.65). Цэфедрин-антидепрессант нового класса, который не относятся к группе ингибиторов моноаминоксидазной активности. Терапевтическое действие его проявляется при депрессивных состояниях различной этиологии. По назначению используемых в медицине препаратов он наиболее близкий по фармакологическому эффекту к описываемому препарату (Энциклопедия лекарств, под редакции Крылова Ю.Ф., Москва,2001,8 изд.,с. 999 Д.В. Соколов,Исин Ж.И., Хлиенко Ж.Н., Корпань А.И., Куриленко В.М., Химико-фарм.журнал, 1980,11, с. 4043). Цэфедрин малотоксичный препарат, не вызывает изменения со стороны артериального давления,пульса, терморегуляции, но при назначении его в вечернее время могут наблюдаться возбуждение и нарушение сна. По назначению используемых в медицине препаратов он наиболее близкий по фармакологическому эффекту к описываемому соединению. Но цэфедрин является менее активным по ряду тестов, в частности в отношении медикаментозного сна. Прототипом по фармакологическому действию является имипрамин (Энциклопедия лекарств, под редакции Крылова Ю.Ф., Москва, 2001, 8 изд., с. 346-347). Основные фармакологические действия имипрамина-антидепрессантное, тимолитическое,антидиурическое. Ингибирует обратный захват нейромедиаторных моноаминов. Побочные действия проявляются в виде головной боли, судорог, тремора, гепатита, тахикардии, ортостатической гипотонии, нарушение аккомадации и т.п. Задача изобретения заключается в расширении арсенала лекарственных средств, обладающих антидепрессантным действием за счет использования растительных ресурсов Республики Казахстан. По сравнению с прототипом по назначению,предполагаемый препарат в условиях эксперимента малотоксичен. Технический результат состоит в снижении токсичности и достижения выраженного антидепрессантного и стимулирующего эффекта на центральную нервную систему, благодаря применению гидрохлорида 1-фенил-2-М-метил-(К-пропинил-2)- амино-пропанола-1. Синтез и физико-химические свойства предлагаемого объекта приводятся в работах (Патент СН 393306 . . ., .. Опубл. 30.10.1965 г. Барамысова Г.Т., Джиембаев Б.Ж., Пралиев К.Д.//В кн Перспективы направления развития химии и химической технологии,Шымкент. -1999, с. 30-32, Барамысова Г.Т., Джиембаев Б.Ж., Пралиев К.Д, Моисеева Д.М, Жусупбекова Н.С. Перспективы поиска новых биологически активных соединений на основе природного 1 эфедрина // Химический журнал Казахстана -2004. с. 44-60). Впервые предлагается использовать пропинилзамещенное производное 1-эфедрина (ГО) как средство оказывающее стимулирующее действие на центральную нервную систему (антидепрессантное средство). Первичные скрининговые исследования на фармакологическую активность препарата- пропаргилпроизводного природного 1-эфедрина (Г-О) проводились в лаборатории фармакологии Новокузнецкого НИХФИ). В результате было показано, что препарат Г-О обладает выраженным стимулирующим влиянием на центральную нервную систему. Изучению заявляемого свойства указанного вещества проводилось на белых беспородных мышах обоего пола при внутрибрюшинном введении по ряду тестов исследована острая токсичность и первичная фармакологическая (нейротропная) активность соединения Г-О. Контрольные животные получали дистиллированную воду. Экспериментальные данные сравнивали с подобными показателями эталонных антидепрессантов цефедрина и имипрамина. О влиянии на ЦНС судили по действию соединения Г-О и эталонных препаратов на птоз, вызванный резерпином, продолжительность хлоралгидратового сна, двигательную активность и температуру тела. 13906 Скрининговое исследование показало, что соединение Г-О проявляло отчетливые признаки стимулирующего влияния на ЦНС. Оно оказывало антагонистическое действие в отношении резерпинового птоза и уменьшало продолжительность хлоралгидратового сна в дозе 1/40 от ЛД 50. По данным тестам Г-0 существенно не отличалось по эффективности от цефедрина и превосходило имипрамин. Подобно цефедрину, соединение Г-0 угнетало двигательную активность и не влияло на температуру тела. Приблизительная острая токсичность соединения Г-0 существенно не отличалась от цефедрина (таблица 1). Таблица 1 О влиянии на ЦНС судили по действию препарата Г-0 и эталонных препаратов на птоз, вызванный резерпином (таблица 3), продолжительность хлоралгидратового сна (таблица 2), температуру тела Таким образом, данное соединение представляет интерес для расширенного исследования его антидепрессивных свойств. Таблица 2 Влияние на медикаментозный сон, вызванный хлоралгидратом (300 мг/кг внутрибрюшинно) Примечание - различие с контролем в таблицах 2-5 статистически достоверно по -критерию Стьюдента. Таблица 3 Влияние препаратов на блефароптоз, вызванный резерпином (2 мг/кг внутрибрюшинно) 3 Контроль Г-0 Контроль Г-0 Контроль Цэфедрин Контроль Цэфедрин Контроль Цэфедрин Контроль Цэфедрин Контроль Цэфедрин Контроль Имипрамин Контроль Имипрамин Далее соединение Г-О оказывало антагонистическое действие в отношении резерпинового птоза(таблица 3) и уменьшало продолжительность хлоралгидратового сна в дозе 1/40 от ЛД 50 (таблица 5). По данным тестам Г-0 существенно не отличалось по эффективности от цефедрина и превосходило Блефароптоз, вызванный резерпином, баллы Блефароптоз Блефароптоз после введения через 4 часа препарата, через после введе 1 час 2 часа ния резерпина 3,6 3,40,16 3,70,15 3,9 2,00,0 2,90,18 2,9 3,50,16 3,80,13 3,3 2,30,15 2,80,25 3,3 3,50,17 3,70,15 3,3 2,30,12 2,80,2 3,3 3,50,17 3,70,15 3,6 2,60,16 3,20,2 3,5 3,60,16 3,70,15 3,7 3,00,21 3,20,25 3,2 3,40,16 3,60,16 3,4 2,40,22 2,80,13 3,1 3,30,15 3,50,17 3,3 2,90,10 3,20,13 3,4 3,60,16 3,80,13 3,0 3,00,30 3,30,15 3,2 3,40,16 3,50,17 3,3 3,10,18 3,20,20 имипрамин. Препарат Г-0 угнетал двигательную активность (таблица 9) и не влиял на температуру тела (таблица 4), а острая токсичность не отличалась от цефедрина (таблица 1). Таблица 4 Влияние препаратов на температуру тела мышей Изменение температуры, С 30 60 120 180 мин мин мин мин 0,67 Таблица 5 Влияние препаратов на двигательную активность мышей 4 2 Контроль Г-0 Контроль Г-0 Г-0 Контроль Цэфедрин Контроль Цэфедрин Контроль Цэфедрин Контроль Цэфедрин Контроль Цэфедрин Контроль Имипрамин Контроль Имипрамин Контроль Имипрамин Контроль Имипрамин Двигательная активность через 30 мин вертикальная Горизонтальная 5 6 52,74,10 55,06,25 27,29,07 11,53,47 39,834,2 35,05,34 26,173,94 9,333,03 16,53,27 6,52,58 64,006,1 56,006,6 48,004,2 28,004,7 62,004,1 53,006,4 22,002,2 8,001,3 43,008,0 38,0011,4 22,003,0 11,003,5 45,006,8 36,006,6 54,005,8 44,009,0 49,001,0 38,000,8 33,001,6 25,003,0 564,4 40,03,6 51,005,4 15,002,8 62,004,1 53,006,4 54,006,8 45,005,6 64,006,1 56,006,6 53,004,3 37,003,9 56,004,4 40,003,6 31,002,3 21,003,2 4 в-брюшинно в-брюшинно в-брюшинно в-брюшинно в-брюшинно подкожно подкожно подкожно подкожно подкожно подкожно подкожно подкожно подкожно подкожно подкожно подкожно подкожно подкожно подкожно подкожно подкожно подкожно Таким образом, скрининговое исследование показало, что препарат Г-0 проявляет отчетливые признаки стимулирующего влияния на ЦНС. Он оказывает антагонистическое действие в отношении резерпинового птоза и уменьшает продолжительность хлоралгидратового сна в дозе 1/40 от ЛД 50. По данным тестам Г-0 существенно не отличалось по эффективности от цефедрина и превосходило имипрамин. Подобно цефедрину, препарат Г-0 угнетает двигательную активность и не влияет на температуру тела. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Применение гидрохлорида 1-фенил-2 метил(-пропинил-2)-амиио-пронанола-1, в качестве средства обладающим антидепрессантным действием.