Средство, обладающее антистрессорным действием

(51) 61 31/704 (2006.01) 61 36/484 (2006.01) 61 5/42 (2006.01) 61 9/00 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ кардиологии и внутренних болезней Министерства здравоохранения Республики Казахстан(57) Изобретение относится к медицине, а именно к фармакотерапии в качестве антистрессорного средства предлагается глидеринин(18 дегидроглицирретовая кислота) - продукт модификации природного тритерпеноида, глицирризиновой кислоты, корня солодки ( ).(72) Ирисметов Махмуджан Пайзахметович Абдикалиев Нурлан Абдикалиевич Джиембаев Булат Жазкенович Поминова Наталья Михайловна Северова Елена Анатолиевна Курманбекова Гульнара Жумабековна(73) Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Ордена Трудового Красного Знамени Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Центр химико-технологических исследований Министерства образования и науки Республики Казахстан , Научно-исследовательский институт 14072 Изобретение относится к медицине, а именно к фармакотерапии, направленной на защиту сердца от стрессовых повреждений (Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина механизмы и защитные эффекты адаптации. М. Медицина, 1993, 207 с.). Стресс занимает важное место в патогенезе различных заболеваний. Поэтому при лечении многих заболеваний большое внимание уделяется предупреждению и ликвидации неблагоприятных последствий чрезмерной стресс-реакции организма (Медведева НА., Медведев О.С. Гуморальные факторы в регуляции адаптационных реакций сердечнососудистой системы // Итоги науки и техн. ВИНИТИ, 1990, т. 41, с. 68-123). Из используемых в настоящее время в качестве антистрессорного средства является диклофенак натрия (Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск Наука,1993, с. 238 Соколов Е.И., Белова Е.В. Эмоциональный стресс и сердечная патология. М. Наука,1983, с. 304). Задача изобретения заключается в выявлении препарата антистрессорного действия, в качестве которого предлагается препарат глидеринин, таблетированная лекарственная форма глидеринина (Гликардин). Техническим результатом является расширение арсенала средств, обладающих антистрессорным действием за счет использования растительного сырья Казахстана. Глидеринин (18-дегидроглицирретовая кислота)- продукт химической модификации природного тритерпеноида, глицирризиновой кислоты, корня солодки ( ) (Ирисметов М.П. Синтез и биологическая активность производных глицирретовой кислоты и диосгенина // Автореф. дисс. д. х. н. Алматы, 1993, 52 с.). Из литературных данных глидеринин (18 дегидроглицирретовая кислота) обладает выраженным противовоспалительным, анальгезирующим,противоаллергическим действием (Ирисметов М.П. Синтез и биологическая активность производных глицирретовой кислоты и диосгенина // Автореф. дисс. д. х. н. Алматы, 1993, 52 с. Азимов М.М. Противовоспалительная активность производных гли цирретовой кислоты // Автореф. дисс. д. м. н. Казань, 1989, 33 с.). В предлагаемом изобретении глидеринин впервые применяется как антистрессорное средство. Изучение заявляемого свойства указанного препарата проводилось на неинбредных крысах-самцах с массой тела 180-200 граммов с экспериментальным адреналовым миокардитом. Адреналовый миокардит создавали путем введения 0,1 раствора адреналина гидрохлорида в дозе 0,2 мл внутрибрюшинно, дважды с интервалом 6 часов. Это приводило к множественным дистрофическим и некротическим повреждениям миокарда. Через 5 суток после первой инъекции адреналина животных группами декапитировали и получали материал (кровь и надпочечники) для исследований. В крови и надпочечниках определяли содержание катехоламинов (адреналина, норадреналина) и кортикостерона флюориметрическим методом (Резников А.Г. Методы определения гормонов. Киев Наукова думка, 1977, 346 с.). На фоне адреналового миокардита животные подопытных групп получали инъекции препаратов в течение 5 дней, дважды в сутки. Суточная доза препаратов составляла 75,0 мг/кг массы тела животного. В качестве препарата сравнения использовали диклофенак натрия, который вводили животным по аналогичной схеме (Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов. Минск, 1997, с. 387). В основе адреналового миокардита в первую очередь лежит неспецифическая стрессовая реакция организма на экзогенное введение больших доз адреналина, а затем уже воспалительная реакция (Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск Наука, 1993, с. 238 Медведева Н.А., Медведев О.С. Гуморальные факторы в регуляции адаптационных реакций сердечно-сосудистой системы // Итоги науки и техн. ВИНИТИ, 1990, т. 41, с. 68-123). Действительно, из табл. 1 видно, что в контрольной группе животных с адреналовым миокардитом происходило резкое увеличение в плазме периферической крови адреналина (А) и норадреналина (НА) на 252 и 86 , соответственно, по сравнению с интактными животными, то есть наблюдалась гиперактивация симпатоадреналовой системы. Таблица 1 Влияние глидеринина на содержание катехоламинов в крови у крыс при адреналовом миокардите (М) Серии эксперимента А (мкг/100 мл) НА (мкг/100 мл) Индекс НА/А Интактные (исходное содержание) 1,11 5,141,6 5,711,1 Адреналовый миокардит (АМ) 0,58 18,10,2 10,640,1 АМглидеринин 1,22 6,740,4 8,230,2 АМдиклофенак натрия 0,96 14,581,3 14,041,1 Примечания в каждой группе было использовано по 10 животных достоверные отличия по отношению к миокардиту 0,05,0,001. Глидеринин снижал содержание катехоламинов(А и НА) в крови у животных с адреналовым миокардитом по сравнению с контролем. Так, уровень А в плазме периферической крови был снижен на 63 , а 2 уровень НА на 23 по сравнению с контролем. Диклофенак натрия у животных с адреналовым миокардитом снижал концентрацию в крови А на 19 ,но при этом увеличивал уровень НА на 32 . 14072 В надпочечниках у животных (табл. 2) в контрольной группе наблюдалось снижение содержания А на 24 и увеличение НА на 33 по сравне нию с интактными. Такой гуморальный сдвиг оказывает неблагоприятное воздействие на миокард и снижает его адаптивные возможности. Таблица 2 Влияние глидеринина на содержание катехоламинов в надпочечниках у крыс при адреналовом миокардите (М) Серии эксперимента А (мг/ткани) НА (мг/ткани) Индекс НА/А Интактные (исходное содержание) 0,67 3,850,01 2,610,02 Адреналовый миокардит (АМ) 1,18 2,940,02 3,480,01 АМглидеринин 0,75 3,810,01 2,860,3 АМдиклофенак натрия 1,45 1,230,01 1,780,03 Примечания в каждой группе было использовано по 10 животных достоверные отличия по отношению к миокардитур 0,05,р 0,001. При введении глидеринина такого сдвига не наблюдалось. Глидеринин не только увеличивал уровень А и уменьшал содержание НА в надпочечниках по сравнению с миокардитными животными, но и увеличивал секрецию А и НА по сравнению с исходными данными у интактных. Так, содержание А в супраренальных железах подопытных животных, получавших инъекции препарата, увеличивалось под действием глидеринина на 30 по сравнению с миокардитными животными. Диклофенак натрия снижал концентрацию А в надпочечниках у животных с адреналовым миокардитом на 58 по сравнению с контрольной группой и на 68 по отношению к интактным животным,что говорит об истощении надпочечников. В отношении НА препараты вели себя следующим образом глидеринин снижал уровень НА в надпочечниках на 18 диклофенак натрия - на 49 по отношению к миокардитным животным, а по сравнению с интактными животными отмечалась четкая тенденция к увеличению концентрации НА в надпочечниках под действием глидеринина, в то время как препарат сравнения - диклофенак натрия снижал данный гормон на 32 . То есть видно, что при длительном применении нестероидного препарата, в частности, диклофенака натрия, наступает гипофункция надпочечников. Таким образом, из полученных результатов следует, что под влиянием глидеринина происходило снижение уровня катехоламинов в плазме периферической крови и их накопление в ткани надпочечников, что говорит о модулирующем действии препарата на функцию симпатоадреналовой системы. Кроме того, факт увеличения адреналина в надпочечниках у животных с адреналовым миокардитом,получавших препарат из солодки, говорит в пользу ресурсосберегающего, а не истощающего механизма действия препарата по принципу отрицательной обратной связи, а это в условиях адреналового миокардита несомненно является позитивным эффектом. Большое значение в исследованиях, посвященных изучению роли симпатоадреналовой системы в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, придают соотношению между норадреналина (НА) и адреналина (А), которое рассматривается как важ ная физиологическая константа. Как показывают результаты исследований, отношение НА/А указывает на изменение активности симпатоадреналовой системы, отражая больший или меньший успех адаптации организма к экстремальным условиям. Коэффициент НА/А также можно рассматривать как показатель, отражающий соотношение между медиаторными и гормональными звеньями секреции катехоламинов. Уровень НА в большей степени отражает активность медиаторного звена симпатоадреналовой системы, уровень А - активность гормонального звена. Повышение показателя НА/А говорит о преобладании медиаторного звена, понижение показателя НА/А - о преобладании гормонального звена симпатоадреналовой системы. В норме физическая нагрузка, стресс сопровождаются нарастанием активности медиаторного звена, тогда как при неадекватных реакциях эта способность симпатоадреналовой системы наращивать активность медиаторного звена снижена, что ведет к отрицательному преобладанию гормонального компонента. Такой гуморальный сдвиг оказывает неблагоприятное воздействие на миокард, снижает его адаптивные возможности. Из табл. 1 следует, что у животных с адреналовым миокардитом в 1,9 раз повышалась в крови активность гормонального звена, что приводило к нарушению работы сердца, поскольку в поддержании динамического равновесия биохимических процессов, лежащих в основе работы этого органа, ведущая роль принадлежит НА. При введении глидеринина происходила активация медиаторного звена. Так, глидеринин увеличивал коэффициент НА/А в 2,1 раза по сравнению с миокардитными животными. Кроме того, повышение активности медиаторного звена происходило и по сравнению с интактными животными глидеринин повышал индекс НА/А в 1,1 раза. Инъекции диклофенака натрия в отличие от глидеринина вызывали увеличение гормонального звена, индекс НА/А уменьшался при этом в 1,2 раза по сравнению с интактными животными, что приводило к нарушению работы сердца и ослаблению механизмов адаптационной защиты организма. В надпочечниках выявлено увеличение активности медиаторного звена у животных с адреналовым 3 14072 миокардитом по отношению к интактным животным, так как коэффициент НА/А увеличился при этом в 1,8 раз. Глидеринин повышал активность гормонального звена симпатоадреналовой системы по сравнению с миокардитными животными, уменьшая индекс НА/А в 1,6 раза. Также происходило повышение гормонального звена и по сравнению с интактными животными глидеринин повышал гормональное звено симпатоадреналовой системы, уменьшая коэффициент в 1,1 раза. Диклофенак натрия усиливал активность медиаторного звена, увеличивая индекс НА/А в 1,2 раза по сравнению с миокардитными животными и в 2,2 раза по сравнению с интактными (табл. 2). Из табл. 3 следует, что воспроизведение адреналового миокардита сопровождалось достоверным подъемом уровня кортикостерона в крови на 44,0 и снижением его в надпочечниках но сравнению с интактными животными, то есть наблюдалась гиперсекреция гормонов коркового слоя надпочечников и качественное изменение стероидогенеза, приводящее к истощению надпочечников. Все изучаемые препараты снижали содержание КС в крови по сравнению с миокардитными животными глидеринин - на 14,0 , диклофенак натрия - на 15,0 . Таблица 3 Влияние глидеринина на содержание кортикостерона в крови и надпочечниках у крыс при адреналовом миокардите (М) Серии эксперимента(мг/г ткани) Интактные (исходное содержание) 19,71,2 2,650,02 Адреналовый миокардит (АМ) 28,31,4 1,280,01 АМглидеринин 24,41,1 2,770,03 АМдиклофенак натрия 24,11,2 2,370,01 Примечания в каждой группе было использовано по 10 животных достоверные отличия по отношению к миокардитур 0,05,0,001. Содержание кортикостерона (КС) в надпочечниках у животных с миокардитом при введении всех изучаемых препаратов было достоверно повышенным по сравнению с нелеченными животными глидеринин увеличивал уровень КС на 118,0 , диклофенак натрия - на 63,0 . Кроме того, данный показатель повышался и по сравнению с интактными животными, то есть глидеринин увеличивал уровень КС в надпочечниках на 5,0 . Под действием диклофенака натрия содержание КС в надпочечниках по сравнению с интактными животными было снижено на 11,0 , что говорит об угнетении и истощении надпочечников. Из проведенных исследований следует, что глидеринин проявляет модулирующее воздействие на глюкокортикоидную функцию надпочечников, выражающуюся в снижении содержания кортикостерона в крови и увеличении его уровня в надпочечниках. Основываясь на результатах собственных исследований, можно сказать, что действие глидеринина на глюкокортикоидную активность при стрессе подобно его влиянию на функцию симпатоадреналовой системы торможение избыточной секреции гормона и одновременное его подавление эффектов на периферии. Можно предположить, что торможение избыточной секреции гормона и подавление его эффектов на периферии является звеном защитного действия препаратов при стрессовых повреждениях. Кроме того, супрессивное действие изучаемого препарата на эффекты кортикостероидов, способных потенцировать кардиотоксическое действие катехоламинов, могло быть фактором защиты сердца от стрессовых повреждений. Таким образом, следует отметить, что основным эффектом глидеринина является его действие, направленное на защиту сердца от стрессовых повреждений при экспериментальном адреналовом миокардите, выражающимся в уменьшении содержания в крови адреналина, норадреналина, кортикостерона и нормализации их уровней в надпочечниках, то есть глидеринин обладает ярко выраженным антистрессорным эффектом в отношении возникающей при адреналовом миокардите гиперфункции надпочечников. Впервые показано антистрессорное действие глидеринина и возможность его использования как модулятора регуляторных процессов в организме. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Применение глидеринина в качестве антистрессорного средства.