Применение комплекса 1-(2-этоксиэтил)-4-бензоилокси-4-(гептин-1-ил)пиперидина с β-циклодекстрином в качестве местноанестезирующего средства

(51) 61 31/445 (2006.01) 61 31/724 (2006.01) 61 23/02 (2006.01) 07 211/10 (2006.01) 07 211/14 (2006.01) 07 211/18 (2006.01) МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к применению комплекса 1-(2-этоксиэтил)-4 бензоилокси-4-(гептин-1-ил)пиперидина с циклодекстрином в качестве местноанестезирующего средства. При инфильтрационной и проводниковой анестезии он проявил себя как высокоактивное соединение,превышающее активность эталонных препаратов. Кроме того, он оказался малотоксичным в сравнении с эталонными препаратами.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Искакова Тыныштык Кадыровна Ибраева Сымбат Сериковна Пичхадзе Гурам Михайлович Смагулова Гульмира Советбековна Кадырова Диляра Молдашевна Раимкулова Камилла Бекмуратовна Сейлханов Тулеген Муратович(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к применению комплекса а 1-(2-этоксиэтил)-4 бензоилокси-4-(гептин-1-ил)пиперидина с-циклодекстрином в качестве местноанестезирующего средства. Ранее было установлено, что оксалат 1-(2 этоксиэтил)-4-бензоилокси-4-(гептин-1 ил)пиперидина с -циклодекстрином обладает анальгетической активностью (Предпатент 17638 РК, бюл. 8, 15.08.2006). Из используемых в настоящее время в качестве местноанестезирующих средств наиболее близкими по применению к заявляемому соединению являются лидокаин - гидрохлорид -диэтиламино 2,6-диметилацетанилида/Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.,1988, часть 1, с. 330-331/. Недостатком применяемых препаратов является небольшая широта действия и достаточно высокая токсичность в эксперименте на животных. Задачей изобретения является расширение арсенала местноанестезирующих средств. Технический результат изобретения - создание местноанестезирующего средства. Технический результат достигается использованием комплекса 1-(2-этоксиэтил)-4-бензоилокси-4-(гептин-1 ил)пиперидина с -циклодекстрином в качестве местноанестезирующего средства. Синтез и физико-химические характеристики комплекса 1-(2-этоксиэтил)-4-бензоилокси-4(гептин-1-ил)пиперидина с -циклодекстрином приведены в статье Пралиев К.Д., Искакова Т.К.,Сейлханов О.Т., Соколова Л, Поплавский Н.Н.,Сейлханов Т.М.,Ибраева С.С. ЯМРспектроскопическое изучение супрамолекулярных комплексов включения 1-(2-этоксиэтил)-4-(гептин 1-ил)-4-бензоилоксипиперидина с циклодекстрином // Химический журнал Казахстана.- 2014. -. - С. 76-84. Пример Острую токсичность комплекса 1-(2-этоксиэтил)4-(гептин-1-ил)-4-бензоилоксипиперидина с циклодекстрином (МАВ-175) определяли при подкожном введении соединения и эталонных препаратов белым беспородным мышам обоего пола, массой 17-22 г. Результаты опытов по изучению острой токсичности показали, что МАВ 175 оказался менее токсичным, чем дикаин,сопоставим с лидокаином и тримекаином, и более токсичен, чем новокаин (таблица 1). Таблица 1 Острая токсичность МАВ-175, новокаина, лидокаина и тримекаина при внутрибрюшинном введении мышам Препарат МАВ-175 Новокаин Лидокаин Тримекаин Дикаин Инфильтрационная анестезирующая активность изучалась интрадермальным методом БюльбрингУэйда на морских свинках массой 200-250 г. В область спины каждого животного, предварительно удалив с него волосяной покров, в 4 точках (по углам квадрата со стороной 3 см) внутрикожно вводили в объеме 0,2 мл изотонические растворы изучаемого соединения и эталонных препаратов. Местноанестезирующая активность оценивалась 68 раз для каждой из выбранных концентраций. Чувствительность в месте введения определялась прикосновением притупленной инъекционной иглой, сериями по 6 прикосновений с промежутками 3-4, через каждые 5 минут, в течение 30 минут. ЛД 50, мг/кг 245,019,3 480,09,8 248,618,4 378,219,4 41,51,9 Определялась глубина анестезии, выраженная в индексах анестезии (среднее из 6 опытов,максимальный индекс - 36), длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта. Активность соединений сравнивалась с эталонными препаратами - с тримекаином, лидокаином и новокаином в соответствующих концентрациях. Результаты исследований обработаны статистически. Соединение и препараты сравнения испытывались в 0,25 растворах. Как видно из данных таблицы 2, соединение МАВ-175 оказало достаточно выраженный эффект. Таблица 2 Анестезирующая активность МАВ-175 при инфильтрационной анестезии по методу Бюльбринг и Уйэду 0,25 Длительность полной анестезии,Общая длительность Индекс анестезии М мин анестезии (мин), (М) р 10,05 р 10,001 р 10,001 МАВ-175 33,01,2 р 20,001 29,160,74 р 20,001 85,830,92 р 20,001 р 30,001 р 30,001 р 30,001 Новокаин 25,01,0 10,01,2 29,11,5 Лидокаин 23,10,9 14,20,8 30,80,8 Тримекаин 32,11,5 20,01,7 38,31,05 Примечания р 1 -коэффициент корреляции по сравнению с тримекаином р 2 - по сравнению с лидокаином р 2 - по сравнению с новокаином Соединение,препараты Полная нечувствительность кожи морских свинок при введении МАВ-175 держится 26,16 мин,что в 2,9 раза длительнее, чем у новокаина, в 2,05,чем у лидокаина и в 1,46 раза, чем у тримекаина. МАВ-175 превышает и по параметру общей продолжительности действия препараты сравнения. Длительность действия МАВ-175 составляет 85,83 мин, т.е. действовал примерно в 2,24 раза длительнее тримекаина, в 2,94 раза превышал новокаин и в 2,78 раз лидокаин. Модель проводниковой анестезии. Модифицированный метод отдергивания хвоста крыс. Методбыл разработан на кафедре фармакологии Санкт-Петербургского медицинского университета им. академика И.П. Павлова. Он позволяет определить скорость наступления анестезии, ее глубину, продолжительность полной анестезии и общую продолжительность анестезирующего действия препарата. Активность соединения и препаратов сравнения изучалась в 1 растворах. Исследование проводилось на беспородных белых крысах-самцах, массой 200250 г. Принцип метода заключался в регистрации латентного периода отдергивания хвоста при термическом воздействии на его среднюю часть сфокусированным пучком света от оптоэлектронного анальгезиметра ТФ-003 до и после анестезии. Интенсивность термического ноцицептивного воздействия была отрегулирована таким образом,чтобы исходные реакции отдергивания хвоста возникали с латентным периодом в интервале 3-6 секунд. Для изучения проводниковой анестезии раствор соединения или препарата в объеме 0,5 мл вводился под кожу хвоста в область нанесения термического воздействия. Животным контрольной группы вводили тем же способом и в том же объеме физиологический раствор. Первое тестирование проводилось через 5 мин после инъекции,последующие - через каждые 10 мин до полного восстановления пороговых величин. За полную анестезию принималось удлинение латентного периода в два раза. МАВ-175 проявил выраженную активность по длительности полной анальгезии и превышал по этому параметру новокаин в 2,34 раза, в 1,74 раза тримекаин и в 1,27 раз лидокаин (таблица 3). Это соединение по общей продолжительности анестезирующего действия превосходило новокаин в 4,67 раз, тримекаин в 3,47 раза и было в 2,19 раз активнее лидокаина. Таблица 3 Показатели проводниковой анестезии на модели отдергивания хвоста 1 раствор Длительность полной анестезии (мин) Общая продолжительность действия (мин) р 10,001 р 10,05 МАВ-175 82,54,12 р 20,02 197,57,18 р 20,05 р 30,05 р 30,05 Тримекаин 47,38,4 56,912,8 Лидокаин 65,018,4 90,018,4 Новокаин 35,27,1 42,313,6 Примечания р 1 - коэффициент корреляции по сравнению с тримекаином р 2 - по сравнению с лидокаином р 2 - по сравнению с новокаином. Соединение,препарат В результате проведенных исследований установлено, что МАВ-175 в сериях опытов по изучению инфильтрационной и проводниковой анестезии проявил себя как высокоактивное соединение, превышающее активность эталонных препаратов. Кроме того, он оказался малотоксичным в сравнении с эталонными препаратами. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Применение комплекса 1-(2-этоксиэтил)-4 бензоилокси-4-(гептин-1-ил)пиперидина с