Комплекс оксалата 1-(2-этоксиэтил)-4-бензоилокси-4-(пентин-1-ил) пиперидина с β-циклодекстрином, обладающий местноанестезирующей активностью

(51) 61 31/445 (2006.01) 61 31/724 (2006.01) 07 211/08 (2006.01) 07 211/10 (2006.01) 07 211/14 (2006.01) 07 211/44 (2006.01) 61 23/02 (2006.01) МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Искакова Тыныштык Кадыровна Ибраева Сымбат Сериковна Пичхадзе Гурам Михайлович Мухамеджанова Гульмира Советбековна Кадырова Диляра Молдашевна Ким Ирина Ивановна Есетова Камажай Утениязовна Раимкулова Камилла Бекмуратовна Сейлханов Тулеген Муратович(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова(56) Предварительный патент РК 19826,15.08.2008 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к комплексу оксалата 1-(2-этоксиэтил)-4-бензоилокси 4-(пентин-1-ил)пиперидина с -циклодекстрином формулы обладающему местноанестезирующей активностью. Из используемых в настоящее время в качестве местноанестезирующих средств наиболее близкими по применению к заявляемому соединению являются лидокаин - гидрохлорид -диэтиламино 2,6-диметилацетанилида/Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.,1988, часть 1, с.330-331/. Недостатком применяемых препаратов является небольшая широта действия и достаточно высокая токсичность в эксперименте на животных. Структурным аналогом заявленного соединения является комплекс сложного эфира 1-(2 этоксиэтил)-4-алкинилпиперидин-4-ола с-циклодекстрином, обладающий анальгезирующим и спазмолитическим действием (Предпатент 19826 РК, опубл. 15.08.2008, бюл. 8). Задачей изобретения является синтез комплекса оксалата 1-(2-этоксиэтил)-4-бензоилокси-4-(пентин 1-ил)пиперидина с-циклодекстрином,обладающего местноанестезирующей активностью. Технический результат изобретения - увеличение активности и расширение спектра биологического действия. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой обладающим местноанестезирующей активностью. Фармакологическая активность соединения предполагает использование его в медицине в качестве местноанестезирующего средства. Для получения комплекса оксалата 1-(2 этоксиэтил)-4-(пентин-1-ил)-4 бензоилоксипиперидина с-циклодекстрин и оксалат 1-(2-этоксиэтил)-4(пентин-1-ил)-4-бензоилоксипиперидин берутся в эквимолярном соотношении. Полученный комплекс представляет собой аморфный порошок,плавящийся выше 240 С с разложением. Пример Комплекс оксалата 1-(2-этоксиэтил)-4-(пентин-1 ил)-4-бензоилокси-пиперидина с-циклодекстрином. Для получения комплекса включения смешивают растворы 0,35 г (0,0008 моль) оксалата 1-(2 этоксиэтил)-4-(пентин-1-ил)-4 бензоилоксипиперидина в 10 мл этилового спирта и 1,3 г (0,0008 моль) -циклодекстрина в 30 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 С. Получают 1,6 г (97 от теор.) комплекса включения оксалата 1-(2-этоксиэтил)-4-(пентин-1 ил)-4-бензоилокси-пиперидина с -циклодекстрином в виде белого порошка, плавящегося с разложением выше 240 С. Вычислено, С 49,78 Н 6,45 0,89. 6510142. Найдено,С 49,89 Н 6,51 0,91. Исследование биологической активности Комплекс оксалата 1-(2-этоксиэтил)-4-(пентин-1 ил)-4-бензоилокси-пиперидина с-циклодекстрином под лабораторным шифром МАВ-174 был изучен на местноанестезирующую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями лидокаина,новокаина и тримекаина. Результаты исследования представлены в таблицах 1-3. Острая токсичность исследована при однократном подкожном введении соединения и эталонных препаратов белым беспородным мышам обоего пола, массой 17-22 г. Результаты опытов по изучению острой токсичности показали, что МАВ 174 оказался менее токсичным, чем лидокаин и примерно равен тримекаину (таблица 1). Таблица 1 Острая токсичность МАВ-174, новокаина, лидокаина и тримекаина при внутрибрюшинном введении мышам Препарат МАВ-174 Новокаин Лидокаин Тримекаин 2 Инфильтрационная анестезирующая активность изучалась методом Бюльбринг-Уэйда на морских свинках-самцах массой 200-250 г. В область спины каждого животного, предварительно удалив с него волосяной покров, в 4 точках (по углам квадрата со стороной 3 см) внутрикожно вводили в объеме 0,2 мл изотонические растворы изучаемого соединения и эталонных препаратов. Местноанестезирующая активность оценивалась 6-8 раз для каждой из выбранных концентраций. Чувствительность в месте введения определялась прикосновением притупленной инъекционной иглой, сериями по 6 прикосновений с промежутками 3-4, через каждые 5 минут, в течение 30 минут. Определялась глубина анестезии, выраженная в индексах анестезии (среднее из 6 опытов,максимальный индекс - 36), длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта. Активность соединений сравнивалась с эталонными препаратами - с тримекаином, лидокаином и новокаином в соответствующих концентрациях. Результаты исследований обработаны статистически. Соединение и препараты сравнения испытывались в 0,25 растворах. Как видно из данных таблицы 2, соединение МАВ-174 оказало довольно выраженный эффект. Таблица 2 Анестезирующая активность МАВ-174 при инфильтрационной анестезии по методу Бюльбринг и Уйэду Соединение,Индекс Ренье Длительность полной Общая длительность препараты анестезии,мин анестезии (мин), (М) МАВ-174 36,00 32,01,64 62,03,17 Новокаин 25,01,0 10,01,2 29,11,5 Лидокаин 23,10,9 14,20,8 30,80,8 Тримекаин 32,11,5 20,01,7 38,31,05 Достоверность по отношению к лидокаину - р 0,001 тримекаину - р 0,05, новокаину- р 0,001. В указанной концентрации индекс анестезии МАВ-174 равен 36,00, он превысил по силе анестезии новокаин в 1,4 раза, лидокаин - 1,6 раз и был сравним с тримекаином. По длительности полной анестезии МАВ-174 вызвал в 3,2, 2,25 и 1,6 раз более длительную анестезию в сравнении с новокаином,лидокаином и тримекаином,соответственно. По общей продолжительности действия МАВ-174 действовал примерно в 2 раза длительнее новокаина, и в 1,6 раза превышал лидокаин и тримекаин. Модель проводниковой анестезии. Модифицированный метод отдергивания хвоста крыс. Методбыл разработан на кафедре фармакологии Санкт-Петербургского медицинского университета им. академика И.П. Павлова. Он позволяет определить скорость наступления анестезии, ее глубину, продолжительность полной анестезии и общую продолжительность анестезирующего действия препарата. Активность соединения и препаратов сравнения изучалась в 1 растворах. Исследование проводилось на беспородных белых крысах-самцах,массой 200-250 г. Принцип метода заключался в регистрации латентного периода отдергивания хвоста при термическом воздействии на его среднюю часть сфокусированным пучком света от оптоэлектронного анальгезиметра ТФ-003 до и после анестезии. Интенсивность термического ноцицептивного воздействия была отрегулирована таким образом,чтобы исходные реакции отдергивания хвоста возникали с латентным периодом в интервале 3-6 секунд. Для изучения проводниковой анестезии раствор соединения или препарата в объеме 0,5 мл вводился под кожу хвоста в область нанесения термического воздействия. Животным контрольной группы вводили тем же способом и в том же объеме физиологический раствор. Первое тестирование проводилось через 5 минут после инъекции,последующие - через каждые 10 минут до полного восстановления пороговых величин. За полную анестезию принималось удлинение латентного периода в два раза. МАВ-174 проявил выраженную активность по длительности полной анальгезии и превышал по этому параметру новокаин в 1,3 раза, был сравним с тримекаином, и уступал лидокаину (таблица 4). Таблица 4 Показатели проводниковой анестезии на модели отдергивания хвоста Соединение,1 раствор препарат Длительность полной анестезии (мин) Общая продолжительность действия (мин) МАВ-174 46,67,17 104,168,82 Тримекаин 47,38,4 56,912,8 Лидокаин 65,018,4 90,018,4 Новокаин 35,27,1 42,313,6 Достоверность по отношению к лидокаину - р 0,05 тримекаину - р 0,05, новокаину- р 0,01. Это соединение по общей продолжительности анестезирующего действия превосходило новокаин в 2,5 раза, тримекаин в 1,8 раза и было несколько активнее лидокаина. В результате проведенных исследований установлено, что МАВ-174 в сериях опытов по изучению инфильтрационной и проводниковой анестезии проявил себя как высокоактивное соединение, превышающее активность эталонных препаратов по ряду показателей. Кроме того, он оказался малотоксичным в сравнении с эталонными препаратами. Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Комплекс оксалата 1-(2-этоксиэтил)-4 бензоилокси-4-(пентин-1-ил)пиперидина с