Способ получения трансдермальной мицеллярной формы изосорбида динитрата

(51) 61 31/34 (2009.01) 61 9/10 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ включает загрузку мицелл веществами при смене гидрофобной фазы на гидрофильную с помощью колоночной гель-хроматографии, при этом на колонку с гель-хроматографическим сорбентом вносят изосорбид динитрат, растворенный в воднобуферном растворе, а для получения его трансдермальной формы загруженные мицеллы смешивают с мазевой основой, содержащей ланолин, подсолнечное масло, воду очищенную в соотношении 1111. Разработанная трансдермальная мицеллярная форма изосорбида динитрата позволяет уменьшить затраты на лекарственную терапию БСК без снижения качества медицинской помощи, а также уменьшить риск развития осложнений терапии известными вазадилятирующими препаратами. Разработанная система стабильна,обладает большой емкостью к изосорбиду динитрату.(73) Товарищество с ограниченной ответственностью Казнаномед. Акционерное общество национальный инновационный фонд(56) Предварительный патент РК 17043, кл. А 61 К 9/127, В 01 15/02, 2006(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ МИЦЕЛЛЯРНОЙ ФОРМЫ ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТА(57) Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности и может быть использовано для получения трансдермальной мицеллярной формы изосорбида динитрата. Способ получения трансдермальной мицеллярной формы изосорбида динитрата Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности и может быть использовано для получения трансдермальной мицеллярной формы изосорбида динитрата. Актуальной проблемой медицины всегда являлись болезни системы кровообращения (БСК),они относятся к социально значимым заболеваниям,так как занимают первое место среди причин инвалидности и смертности населения Республики Казахстан, а среди заболеваемости - второе. Современные практикующие врачи обладают широким выбором препаратов для лечения БСК. Изосорбид динитрата один из наиболее часто применяемых антиангинальных препаратов, он обладает противоишемическим действием,приводит к уменьшению болей,снижает потребность миокарда в кислороде, положительно влияет на эндотелиальную дисфункцию. Однако,как и другие препараты этого класса, он не лишен побочных эффектов, которые ограничивают его применение в медицинской практике. Так его применение может вызвать гипотонию, головную боль, тахикардию. Между тем разработка его новой,трансдермальной формы, позволяет избежать побочных эффектов изосорбида динитрата и внести новый вклад в решение проблемы лечения БСК, в том числе ишемической болезни сердца и стенокардии. Последним словом в этом направлении является препарат на основе мицелл, загруженных изосорбидом динитрата. Применение трансдермальной мицеллярной формы изосорбида динитрата позволяет использовать препарат в значительно меньшей дозировке при сохранении его терапевтической эффективности. Известен способ получения мицеллярной формы препарата, включающий загрузку липосом (мицелл) веществами при смене гидрофобной фазы на гидрофильную с помощью колоночной гельхроматографии.(Предварительный патент 17043, МПК А 61 К 9/127, В 01 15/02, 15. 03.2006, бюл.3). Разработанная система не всегда стабильна и обладает различной емкостью по отношению к различным загружаемым веществам. Задача изобретения - разработка способа получения мицеллярной формы изосорбида динитрата. Технический результат разработанная трансдермальная мицеллярная форма изосорбида динитрата позволяет уменьшить затраты на лекарственную терапию БСК без снижения качества медицинской помощи, а также уменьшить риск развития осложнений терапии известными вазадилятирующими препаратами. Разработанная система стабильна, обладает большой емкостью к изосорбиду динитрату. Указанный технический результат достигается тем, что в способе получения мицеллярной формы препарата, включающем загрузку липосом (мицелл) веществами при смене гидрофобной фазы на гидрофильную с помощью колоночной гель 2 хроматографии,отличительной особенностью,согласно изобретению является то, что на колонку с гель-хроматографическим сорбентом вносят изосорбид динитрат, растворенный в воднобуферном растворе, а для получения его трансдермальной формы загруженные мицеллы смешивают с мазевой основой, содержащей ланолин, подсолнечное масло, дистиллированную воду в соотношении 1111. Перечень фигур, поясняющих осуществление способа получения трансдермальной мицеллярной формы изосорбида динитрата. Фиг.1 - Электронная микроскопия мицелл в гидрофобной фазе. Показано открытие мицелл. Фиг.2 - Схема загрузки мицелл лекарственным препаратом - изосорбидом динитратом. Способ осуществляется следующим образом Производят выделение сферосом общепринятым методом, после чего осуществляют очистку сферосом с помощью лектиновой хроматографии на конканавалин-А Сефарозе 4 В. Эта процедура позволяет полностью очистить сферосомы от липидных загрязнений. Сама операция лектиновой хроматографии чрезвычайно проста, удобна и при этом время очистки сферосом сокращается в 2-3 раза. Далее осуществляют дополнительную очистку полученных сферосом -бутанолом. Имея препарат сферосом, незагрязненных примесями других органелл или их фрагментов,получают фосфатидилинозитол. Для получения фосфатидилинозитола из сферосом достаточно провести экстракцию препарата сферосом реактивом Фолча, состоящим из смеси хлороформ метанол, в соотношении 21,. Белковая часть при этом не растворяется и легко удаляется. Раствор фосфатидилинозитола в реактивеиспользуется для дальнейшей работы. Фосфатидилинозитол содержит в своем составе 6-атомный спирт -инозитол, которой через остаток фосфорной кислоты соединен с 3 углеродным атомом глицерина. К 1,2 углеродному атому глицерина через окси группы присоединены 2 жирные кислоты. Исходя из формулы фосфатидилинозитола, понятно, что фосфатная группа фосфатидилинозитола в ней не компенсирована какой-либо положительно заряженной группы. Поэтому в целом,фосфатидилинозитол имеет отрицательный заряд. Для формирования липосом (мицелл) раствор,содержащий фосфатидилинозитол, вливают в буферный раствор и подвергают ультразвуковой обработке на ультразвуковом дезинтеграторе типа-11 (, ) в течение 5 мин. В результате диспергирования формируются липосомы(мицеллы) шарообразные фосфатидилинозитольные структуры, размером около 1 мкм. Наличие отрицательных зарядов на поверхности фосфатидилинозитольной липосомы приводит к тому, что каждая отрицательно заряженная фосфатидилинозитольная липосома отталкивается одна от другой, что в отличие от иных липосом полностью исключает агрегацию везикул, которая присуща всем лецитиновым липосомам. Благодаря большой гидрофильности получаемые из фосфатидилинозитола липосомы имеют небольшой размер - менее 1 мкм, вследствие чего фосфатидилинозитольные липосомы назвали мицеллами. При гель-хроматографии мицеллы (крупные частицы) и молекулы изосорбида динитрата движутся с разными скоростями при прохождении через сорбент, что позволяет создать динамические гидрофобные и гидрофильные фазы. На следующем этапе на колонку с гельхроматографическим сорбентом вносят раствор изосорбида динитрата, растворенного в воднобуферном растворе (гидрофильнвя фаза). Затем наносят гидрофобный раствор спирта общим объемом не более 20 от объема колонки, после чего на колонку наносят раствор мицелл в любой фазе. Мицеллы быстро входят в гидрофобную фазу,выворачиваются гидрофобными концами наружу, а гидрофильными внутрь. Вывернутые мицеллы входят в медленно движущуюся гидрофильную фазу и начинают схлопываться, захватывая растворенный изосорбид динитрат. После чего мицеллы принимают форму бислойной везикулы, во внутреннем пространстве которой содержится изосорбид динитрат. Благодаря своим крупным размерам они быстро проходят колонку, после чего их собирают. Изосорбид динитрат при введении в организм быстро теряет активность под действием инактивирующих агентов. Включение его в мицеллу значительно повышает терапевтическую эффективность, поскольку, с одной стороны,препарат, находящийся в, мицелле, защищен ее мембраной от действия разрушающих факторов, а с другой - та же мембрана не позволяет препарату немедленно проявлять токсический эффект. Мицелла в данном случае выполняет роль хранилища, из которого препарат высвобождается постепенно, в небольших дозах и в течение определенного времени. С точки зрения биологической совместимости мицеллы идеальные переносчики лекарственных препаратов. Мицеллы, полученные нами из ФИ являются природными растительными липидами и поэтому нетоксичны, не вызывают нежелательных иммунных реакций. Особо ценным является то, что мицеллы подвергаются постепенной естественной деградации без возникновения токсических продуктов. Последним этапом приготовления препарата является получение его трансдермальной формы. Для этого мицеллярный изосорбид динитрат смешивают с мазевой основой. Для приготовления берут 15 г масла подсолнечного, ланолина безводного 15 г, мицеллярной формы изосорбида динитрата 15 г, воды очищенной 15 г. В ступку помещают 15 г ланолина, туда же отмеривают 15 г воды очищенной, 15 г. мицеллярной формы изосорбида динитрата и дают постоять 3-5 мин. В фарфоровую чашку отвешивают 15 г масла подсолнечного, нагревают (40-45 С) на водяной бане. Затем прибавляют по каплям к ланолину, воде и мицеллярной форме изосорбида динитарата подсолнечное масло и смешивают. Приготовленную мазь расфасовывают в отпускной флакон из оранжевого стекла Флакон укупоривают плотно пластмассовой пробкой с навинчивающейся крышкой. Оформляют этикеткой Наружное, предупредительными надписями Хранить в прохладном, защищенном от света месте, Беречь от детей. Готовая трансдермальная форма мицелл с изосорбидом динитратом представляет собой взвесь бело-желтого цвета, является достаточно инертной,нейтральной и устойчивой при хранении (до 1 года). Имеет приятный своеобразный запах. Хорошо всасывается и обладает пролонгирующим действием. Мицеллярная форма изосорбида динитрата обладает высокой стабильностью - 1 год и большой мкостью - процент загрузки активного вещества составил 50. Пример. Для загрузки используют колонку с Сефарозой 4 В. В качестве гидрофобной фазы берут 96,5 этанол с находящимися в нем фосфатидилинозитольными липосомами. Загружаемое вещество 10 раствор изосорбида динитрата. На колонку наносят 20 мл 10 раствора изосорбида динитрата в 0,05 М трис -буфере рН-7,4. После чего 20 мл 96,5 этанола, затем 20 мл трис буфера,содержащего фосфатидилинозитольные липосомы. Затем на колонку наносят 0,05 М трис -буфера для осуществления хроматографии. Полученные мицеллы в количестве 15 г смешивают с с мазевой основой содержащей ланолин, подсолнечное масло, воду очищенную в соотношении 1111. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ получения мицеллярной формы препарата, включающий загрузку липосом (мицелл) веществами при смене гидрофобной фазы на гидрофильную с помощью колоночной гельхроматографии, отличающийся тем, что на колонку с гель - хроматографическим сорбентом вносят изосорбид динитрат, растворенный в воднобуферном растворе, а для получения его трансдермальной формы загруженные мицеллы смешивают с мазевой основой, содержащей ланолин, подсолнечное масло, воду очищенную в соотношении 1111.