1-(2-этоксиэтил)-2е,5е-диметил-4а-ацилокси-4е-(2-фенилэтил)пиперидин

(51) 07 211/14 (2006.01) 07 211/18 (2006.01) 07 211/44 (2006.01) 61 31/445 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к 1-(2-этоксиэтил)-2 е,5 едиметил-4 а-ацилокси-4 е-(2-фенилэтил)пиперидину формулыи его фармакологически приемлемым солям,обладающим фармакологической активностью, а также к полупродукту его синтеза 1(2-этоксиэтил)-2 е,5 е-диметил-4 а-гидрокси-4 е-(2 фенил-этил)пиперидину формулы . Соединениеполучают ацилированием 1-(2 этоксиэтил)-2 е,5 е-диметил-4 а-гидрокси-4 е-(2-фенилэтил)пиперидина . Промежуточное соединениепредложено получать гидрированием 1-(2 этоксиэтил)-2 е,5 е-диметил-4 а-гидрокси-4 е-(2-фенилэтинил)пиперидина.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Искакова Тыныштык Кадыровна Ю Валентина Константиновна Абдильданова Асель Абаевна Шин Светлана Николаевна Ихсанова Зинаида Абылгазиевна(73) Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Центр наук о земле,металлургии и обогащения Комитета науки Министерства образования и науки Республики Казахстан 20798 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к 1 и его фармакологически приемлемым солям,а также к промежуточному соединению - 1-(2 этоксиэтил)-2 е,5 е-диметил-4 а-гидрокси-4 е-(2 фенилэтил)пиперидину формулы Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединения 1 является гидрохлорид 1,2,5-триметил-4-пропионилокси-4 фенилпиперидина/Машковский М.Д. Лекарственные средства. М,1988, часть 1, с. 173-174/. Из используемых в настоящее время в качестве анальгетических средств наиболее близким по применению к заявляемому соединениюявляется трамал - гидрохлорид транс 2-(диметиламино) 1-(2-Этоксиэтил)-2 е,5 е-диметил-4 а-гидрокси-4 е(2-фенилэтил)пиперидин формулыполучают гидрированием фенилацетиленового спиртаводородом, в присутствии катализатора никеля Ренея. 2 метил-1-(3-метоксифенил)циклогексанола /Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с.879/. Недостатком применяемого препарата является его высокая токсичность. Задачей изобретения является синтез нового соединения - 1-(2-этоксиэтил)-2 е,5 е-диметил-4 аацилокси-4 е-(2-фенилэтил)пиперидина формулыи его фармакологически приемлемых солей,обладающих анальгетической активностью, а также промежуточному соединению - 1 -(2-этоксиэтил)2 е,5 е-диметил-4 а-гидрокси-4 е-(2 фенилэтил)пиперидину формулы . Технический результат изобретения - увеличение активности, снижение токсичности и, как следствие,расширение спектра биологического действия. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой и его фармакологически приемлемыми солями,а также к промежуточным соединением - 1-(2 этоксиэтил)-2 е,5 е-диметил-4 а-гидрокси-4 е-(2 фенилэтил)пиперидину формулы Фармакологическая активность соединенияпредполагает использование его в медицине в качестве анальгетического средства. Синтез заявляемого соединенияосуществляют по следующей схеме 1-(2-Этоксиэтил)-2 е,5 е-диметил-4 а-ацилокси-4 е(2-фенилэтил)пиперидинполучают действием смеси уксусного ангидрида, хлористого ацетила и пропионового ангидрида или хлористого пропионила на 1-(2-этоксиэтил)-2 е,5 е-диметил-4 а 20798 гидрокси-4 е-(2-фенилэтил)пиперидинв течение 4 суток при комнатной температуре и последующим разложением, образовавшегося гидрохлоридаК 2 СО 3. Соединениепредставляет собой масло,растворимое в хлороформе, ацетоне, этаноле,гидрохлорид которого получают действием на него эфирного раствора хлористого водорода. Гидрохлориды соединения формулы представляют собой бесцветные кристаллы. Индивидуальность и строение заявляемых соединений подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР 13 С спектроскопии. Пример 1. 1-(2-этоксиэтил)-2 е,5 е-диметил-4 агидрокси-4 е-(2-фенилэтил)пиперидин . 3,59 г(0,012 моль) 1-(2-этоксиэтил)-2 е,5 е-диметил-4 ефенилэтинил-4 а-гидроксипиперидинав 40 мл этанола гидрируют в утке над никелем Ренея,полученным из 3 г никель-алюминиевого сплава, в течение 3 ч. Ход реакции контролировали по ТСХ на А 12 О 3 (элюентэфиргексан - 11). Затем катализатор отфильтровывают, промывают 50 мл этанола. Объединенные спиртовые растворы упаривают, получают 3,35 г (93,3 от теоретического)в виде густого масла желтого цвета.0,72 (эфиргексан - 11). Найдено,С 74,76 Н 10,764,96. 19312. Вычислено,С 74,71 Н 10,224,58. ИК-спектр, см-1 3418 (ОН) 2868-2971 (СНалиф) 1603 (С 6 Н 5). Спектр ЯМР 13 С (м.д.) 20,99 СН 3(2) 12,12 СН 3(5) 53,26 (С 2) 45,56 (С 3) 72,30 (С 4) 43,08 (С 5) 52,89 (С 6) 57,10, 67,07, 68,52, 15,79 (С 2 Н 4 ОС 2 Н 5) 143,07 126, 44, 128,89, 129,04 (Саром.). Пример 2. 1-(2-этоксиэтил)-2 е,5 е-диметил-4 аацилокси-4 е-(2-фенилэтил)пиперидин(3). Смесь 1 г (0,0032 моль) 1-(2-этоксиэтил)-2 е,5 едиметил-4 а-гидрокси-4 е-(2-фенилэтил)пиперидина(0,032 моль) хлористого ацетила оставляют при комнатной температуре в течение 4 суток. Ход реакции контролируют ТСХ на А 12 О 3 (элюент гексанэфир - 11). После охлаждения смесь растворяют в 10 мл дистиллированной воды, подщелачивают К 2 СО 3 до рН 10 и экстрагируют бензолом, сушат сульфатом магния, отгоняют растворитель, получают 1,07 г (94,8 от теоретического)в виде светло-желтого масла,0,92 (элюент - гексанэфир - 11). Найдено,С 72,59 Н 9,484,03. 21333. Вычислено,С 72,62 Н 9,514,03. ИК-спектр, см-1 1731 (СО) 2809-2972 (СНалиф) 1604 (С 6 Н 5). Пример 3. 1-(2-этоксиэтил)-2 е,5 е-диметил-4 апропионил-окси-4 е-(2-фенилэтил)пиперидин(25). Смесь 1 г (0,0032 моль) 1-(2-этоксиэтил)2 е,5 е-диметил-4 а-гидрокси-4 е-(2 фенилэтил)пиперидинаи 2,96 г (0,032 моль) хлористого пропионила в 3 мл хлороформа оставляют при комнатной температуре в течение 4 суток. Ход реакции контролируют ТСХ на А 12 О 3(элюент - гексанэфир 11). После охлаждения смесь растворяют в 10 мл дистиллированной воды,подщелачивают К 2 СО 3 до рН 10 и экстрагируют бензолом, сушат сульфатом магния, отгоняют растворитель, получают 1,12 г (94,9 от теоретического) (, 25) в виде светло-желтого масла,0,90 (элюент - гексанэфир -11). Найдено,С 73,12 Н 9,603,85. С 22 Н 35 О 3 Вычислено,С 73,13 Н 9,693,87. ИК-спектр, см-1 1728 (СО) 2809-2973 (СНалиф) 1604 (С 6 Н 5). Исследование фармакологической активности Гидрохлориды 1-(2-этоксиэтил)-2 е,5 е-диметил 4 а-ацилокси-4 е-(2-фенилэтил)пиперидина (1) под лабораторными шифрами НА-358 (25), НА-359(3) изучены на острую токсичность и анальгетическую активность. Данные сопоставлялись с показателями трамала. Результаты исследования представлены в таблицах 1 и 2. Острая токсичность исследована при однократном подкожном введении соединения и эталонных препаратов белым беспородным мышам обоего пола, массой 17-23 г. Результаты опытов по изучению острой токсичности показали, что НА 358, НА-359 оказались в 2-3 раза менее токсичными,чем препарат сравнения трамал (табл. 1). Таблица 1. Острая токсичность НА-358, 359 и трамала при внутрибрюшинном введении белым лабораторным мышам Шифр соединения ЛД 50 при внутрибрюшинном введении мышам, мк/кг НА-358 Более 500,0 НА-359 От 300,0 до 500,0 Трамал 175,0030,15 Анальгетическая активность соединений НА 358, 359 испытывалась на модели (термическая боль, создаваемая путем теплового воздействия сфокусированным инфракрасным лучом на хвост лабораторных крыс). Результаты опытов по изучению анальгетической активности показали, что соединения НА-358, 359 по глубине и продолжительности эффекта превосходили действие трамала. Однако для них было характерно медленное развитие действия. Тем не менее,соединение НА-359 является потенциальным анальгетиком, которое быстро (в течение первых 10 минут после инъекции) вызывало глубокую и продолжительную анальгезию, превышая по действию трамал более, чем в 2 раза. В отличие от трамала оба соединения вызывали наступление полной анальгезии. Таблица 2 Описанное соединение синтезируется на основе доступного химического сырья, и перспективно с точки зрения создания на его основе лекарственных препаратов. Выпуск препаратов может быть осуществлен на типовом промышленном оборудовании, имеющемся на предприятиях фармацевтической промышленности. и его фармакологически приемлемые соли. 2. Соединение по п.1. обладающее анальгетической активностью. 3. 1-(2-этоксиэтил)-2 е,5 е-диметил-4 а-гидрокси 4 е-(2-фенилэтил)пиперидин формулы являющийся промежуточным продуктом синтеза соединения формулы .