Способ получения метилового эфира изовалериановой кислоты

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ПРИ КАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(56) ПатентРеспублики Казахстан Не 273,кл. С 07 С 69/22,С 07 С 67/38, 1993(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕНТИЛОЛВОГО ЭФИРА ИЗОВАЛЕРИАНОВОЙ КИСЛОТЫ(5 7) Изобретение относится к области каталитической органической химии И может найти применение в фармацевтической промышленности для получениязаключается во взаимодействии изобутилена с монооксидом углерода И ментолом без использования растворителя в присутствии каталитической системы Рс 1 С 12 РР 113 11 - СН 3 С 6 Н 4 О 3 Нв соотношении 113-611014 при температуре 80-120 С И давлении 10-25 атм. Производительность увеличивается по сравнению с прототипом в два раза. Катализатор может быть выделен из реакционной смеси И использован повторно без снижения активности.Изобретение относится к области каталитической органической химии И может найти применение в фармацевтической промышленности для получения лекарственного препарата Валидол, который представляет собой 25-3 0 раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты.В промышленности ментиловый эфир изовалериановой кислоты (ментилизовалерат) получают этерификацией изовалериановой кислоты ментолом. Исходную изовалериановую кислоту получают двухстадиИнь 1 м окислением изоамилового спирта,выделяемого из сивушных масел (Кислота изовалериановая ТУ-6-10-815-82). Наличие стадии окисления, а также использование сырья растительного происхождения обуславливает высокое содержание в ней различных примесей, в том числе оптически активных веществ. Это ухудшает качество ментилизовалерата, атакже конечного лекарственного препарата (валидол).Известно, что катализируемая комплексами палладия реакция гидроэтерификации алкенов монооксидом углеродаи спиртами является одним из способов синтеза сложных эфиров карбоновых кислот. Описан способ получения ментилизовалерата реакцией гидрокарбал коксилирования изобутилена монооксидом углерода в присутствии ментола И Р 1 С 12 (РР 113)2 Эльман А.Р. и др. Химико-фармацевтическийжурнал, 1990,.ТГ 9 3,с.47-49). В этом способе гидроэтерификацию изобутилена проводят при температуре 130 С и давлении 44 атм, с Использованием синтез-газа (РСО/Рн 1) в присутствии Рс 1 С 12 (РРЬЗ), И десятикратного избытка трифенилфосфина в растворе дИоксан ксилол 3 1 (объемное соотношение). Выход продуктаза 22 часа составляет 62. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к предлагаемому является способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты взаимодействием изобутилена с монооксидом углерода И ментолом (патент Республики КазахстанЛ 9273,кл. С 07 С 69/22, С 07 С 67/38,1993). Процесс проводят при температуре 90-100 С и давлении 9-30 атм, с использованием синтез-газа (РСО/Рн 1) в присутствии каталитической системы Рс 1(ОАс)2 РР 113 11 - СН 3 С 6 Н 4 О 3 Н в соотношении 16-8 2-6 в растворе 11 ксилола. Выход продуктаза 3,5-5,5 часа 45,0-99,7 производительность 27,3 моль/г-ат.Рс 1 час. Существенными недостатками этого способа являются низкая активность катализатора, применение растворителя, что усложняет процесс И ухудшает качество продукта, отсутствие возможности выделенияИ повторного использования катализатора (однократное использование каталитической системы),использование труднодоступного Р 1(ОАс)2 в Качестве компонента каталитическои системы, применение синтез-газа, использование стеклянного реактора, что затрудняет возможность практической реализации процесса.Предлагаемый способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты позволяет увеличить активность (производительность) катализатора,упростить способ получения ментилизвалерата путем отказа от применения растворителя, обеспечивает возможность повторного использования катализатора,применять более доступный Р 1 С 12 в качестве компонента каталитическои системы и проводить синтез непосредственно в стальном автоклаве.Это достигается тем, что в способе получения ментилового эфира изовалериановой кислоты взаимодействие изобутилена с монооксидом углерода и ментолом проводят в присутствии каталитической системы РбС 12 РР 113 п - СНЗСЬН, ЗОЗН при соотношении 1 23-6 10-14 и реакцию проводят при температуре 80120 С и давлении 10-26 атм, в автоклаве из нержавеющей стали. Реакция осуществляется по следующей схемеКатализатор, осевший на дно реактора после завершения синтеза, может сыть повторно использован путем его отделения отреакционной смеси и добавления 3 0-40 исходных количеств РРЬЗ и п - СНЗСФН 4 ЗОЗН.При использовании соотношений компонентов каталитической системы РйС 12 РР 113 п-СНЗСЬНОЗН иных, чем 1 3-6 10-14, наблюдается снижение выхода целевого продукта в связи с образованием неактивных форм катализатора. При температуре 8 ОС снижается скорость реакции, а при температурах 120 С имеет место понижение выхода продукта из-за дестабилизации каталитического комплекса. При давлениях 10 атм. наблюдается снижение скорости реакции, аувеличение давления 25 атм, вызывает торможение процесса вследствие разрушения катализатора с выделением палладиевой черни.Пример 1. В стеклянный реактор емкостью 100 мл с мешалкой помещают 18,5 мг (О,000105 моль) РбС 12,137,5 мг (0,00052 моль) РР 113 ,216,7 мг (О,00126 моль) пСНЗСФНАЗЗОЗН, 53 О 0,0 мг (0,О 339 моль) ментолаи 2670,0 мг (0,О 47 моль) изобутилена. Реактор помещают в автоклав, создают давление монооксида углерода 20 атм. и при температуре 100 С перемешивают реакционную смесь 5,5 часов. После этого выключают обогрев и перемешивание, автоклав охлаждают до комнатной температуры и выдерживают в течение нескольких часов. Затем из реактора сливают реакционную смесь, анализируют ее методом газо-жидкостной хроматографии(ГЖХ) и выделяют ментилизовалерат вакуумной перегонкой. Получают 8,1 г (99,5) ментилизовалератаАнализ продуктов реакции методом ГЖХ проводят на храматографе ЛХМ-72 с пламенно-ионизационным детектором металлическая колонка длиной 2 м и диаметром 3 мм содержит хромосорб Ш (60-80 меш) с 3 Н 3 РО 4 пропитанный 10 полиэтиленгликольадипината шиш 250 С, тю 140 С, расход газа-носителя(гелий) составляет 50 мл/мин. Концентрацию ментилизовалерата определяют методом внутреннего стандарта (ментол).Надне реактора остается смолистый остаток, который содержит компоненты каталитической системы - РС 12,РР 113 и 11 - СН 3 С 6 Н 4 О 3 Н в количествах, соответственно,не менее 99, 60 и 60 от исходных. Каталитическая система в виде смолистого остатка может быть повторно использована в следующих синтезах после добавления РР 113 и п - СН 3 С 6 Н 4 О 3 Н в количествах 30-40 отисходных(примеры 2-9 табл.2). Катализатор в условиях реакции устойчив и выделение металлического палладия не наблюдается.Пример 2. В стеклянный реактор с каталитическим комплексом в виде смолистого остатка предыдущего опыта помещают 55,0 мг РР 113 , 86,7 мг 11 СНЗСЬНАЗЗОЗН, 53 О 0,0 мг ментолаи 2670,0 мгизобутилена и реакцию проводят в среде монооксида углерода при всех условиях, аналогичных примеру 1 . Продолжительность перемешивания 5,5 ч. Получают ментилизовалерат с выходом 98,0.Каталитический комплекс в виде смолистого остатка на дне реактора используют для синтеза в следующем примере.Аналогично предыдущему примеру ведут процесс в примерах 3-9 (таблица 2).Пример 10. Реакцию проводят непосредственно в металлическом автоклаве (материал - сталь марки Х 1 8 Н 1 ОТ), используя загрузки реагентов и условия синтеза, приведенные в примера 1. Получают ментилизовалерат с выходом 99,0.Каталитический комплекс и виде смолистого остатка на дне автоклава может быть использован в повторных синтезах.Пример 1 1 . Реакцию проводят при температуре 80 С,используя загрузки реагентов и все другие условия,аналогичные примеру 1. Получают ментилизовалерат с выходом 49,2.Пример 12. Реакцию проводят при температуре 120 С,используя загрузки реагентов и все другие условия,аналогичные примеру 1. Получают ментилизовалерат с выходом 95,0.Пример 13. Реакцию проводят при давлении 10 атм., используя загрузки реагентов и все другие условия,аналогичные примеру 1. Получают ментилизовалерат с выходом 99,5.Пример 14. Реакцию проводят при давлении 25 атм.,используя загрузки реагентов и все другие условия,аналогичные примеру 1. Получают ментилизовалерат с выходом 94,2.5 Пример 15. Реакцию проводят при соотношении компонентов каталитической системы РдС 12 РРЬЗ п - СНЗС 6 Н 4 ЗОЗН, равном 13 12, используя загрузки реагентов и все другие условия, аналогичные примеру 1. Получают ментилизовалерат с выходом 32,3. Пример 16. Реакцию проводят при соотношении компонентов каталитической системы РдС 12 РРЬЗ п - СНЗС 6 Н 4 ЗОЗН, равном 16 12, используя загрузки реагентов и все другие условия, аналогичные примеру 1. Получают ментилизовалерат с выходам 99,5 . Пример 17. Реакцию проводят при соотношении компонентов каталитической системы Р 1 С 12 РР 113 п- СНЗСЬН 4 ЗОЗН, равном 15 10, используя загрузки реагентов и все другие условия, аналогичные примеру 1. Получают ментилизовалерат с выходом 99,5,Пример 18. Реакцию проводят при соотношении компонентов каталитической системы Рс 1 С 12 РР 113 п - СН 3 С 6 Н 4 О 3 Нравном 125214, используя загрузки реагентов и все другие условия, аналогичные примеру 1. Получают ментилизовалерат с выходом 98,3. Результаты примеров 1 и 10-18 сведены в таблицу 1,которая показывает, что активность катализатора (производительность) значительно выше, чем в прототипе. Кроме того,реакцию можно проводить в среде ментола без использования растворителя непосредственно в металлическом автоклаве. Результаты примеров 1-9 сведены в таблицу 2, которая показывает, что катализатор в условиях предлагаемого способа стабилен, может быть легко отделен от продукта6 реакции и девятикратно использован без существенной потери активности. При дальнейшем использовании наблюдается частичная его дезактивация, что вызывает снижение производительности.Использование предлагаемого способа получения ментилизовалерата обеспечивает по сравнению с известным способом следующие преимущества значительно повышается активность катализатора замена Р 1(ОАс)2 на более доступный для промь 1 Шленного применения РС 12 и синтез-газа на монооксид углерода значительно удешевляет и упрощает процесс в условиях синтеза катализатор стабилен, может быть легко отделен от продукта реакции и использован повторно (не менее девяти раз), что позволяет сократить расход катализатора возможность проведения реакции без растворителя, а такие непосредственно в стальном автоклаве,позволяет упростить процесс и повысить качество конечного продукта и препарата.Способ получения, ментилового эфира изовалериановой кислоты, заключающимся во взаимодействии изобутилена с монооксидом углерода и ментолом в присутствии каталитической системы, состоящей из соединения палладия, трифенилфосфина и п-толуолсульфокислоты, отличающийся тем, что используют каталитическую систему, содержащую хлористый палладий, трифенилфосфин и п-толуолсульфокислоту при соотношении 13-610-14 и процесс ведут при температуре 80-120 С и давлении 1 О-25 атм.Сравнение предлагаемого способа с прототипоммольные соотношения компонентов каталитическойчае предлагаемого способа РЫС 2Выход Производительность катализатора, Устоич и вость продукта, моль продукта катализатора г-атРа-часСоставитель А.К. Джандарбекова ВерсткаМП КРИЦ, исполнитель С.С. Вышкварко Ответственный за выпуск Э.З. Фаизова