Производные пенама, соединения для их получения и лекарственные средства на их основе

, 3 Настоящее изобретение относится кпроизводным пенама, в частности оно относится кпроизводнь 1 м ЗВ-алкенил-пенама общей формулыгде один из К 1 и К 2 обозначает -СОК 4, -С 11,-СН 2 К 5, галоген, -СНСНК либо О, а другой обозначает водород либо низший алкил или оба вместе обозначают у-лактамовое кольцо, КЗ обозначает водород, низший алкил,арил-алкил, аллил либо Отщепляемый 111 уйуо радикал, 114 обозначает водород, низший алкил,низший алкокси, бензилокси, амино, низший алкиламино либо низший алкил-низший алкоксиамино, К 5 обозначает гидроксильную группу,-ОСО 11 НК 7, -ОСО 1 ТН 2 или пяти- либо шестизвенное, содержащее М, 8 и/или О гетероароматическое, связанное через атом азота кольцо, К обозначает -С 1 Т либо -СНО, 117 обозначает -СОСН 2 С 1, О обозначает пяти- либо шестизвенное, содержащее М, 5 и/или О гетероароматическое кольцо ип обозначает О, 1 либо 2, а также к фармацевтически совместимым солям этих соединений.Указанные соединения являются новыми и отличаются ценными в4 терапевтическом отношении свойствами. Прежде всего они обладают ярковыраженным ингибирующим В-лактамазу действием и являются тем самым полезным средством борьбы против образующих 5 лактамазу возбудителей болезней,применяемым в сочетании с В-лактамовыми антибиотиками, как пенициллины и Цефалоспорины.Кроме того, названные соединения обладают собственной антибактериальной активностью по отношению к отдельнымштаммам бактерий, как, например,АсшетоЬастег зрр. Выражение низший алкил, употребленное само по себе или в какомлибо другом сочетании, как низший алкокси или низший алкиламино, обозначает линейные либо разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с числом атомов углерода максимум 7, предпочтительно максимум 4, как метил, этил, изопропил или трет.-бутил.Понятие арилалкил включает в себя бензил, бензгидрил, р-метоксибензил или рнитробензил.Понятие галоген включает в себя фтор,хлор, бром или иод.Понятие пяти- либо шестизвенное,содержащее М, 5 и/или О гетероароматическое кольцо обозначает предпочтительно 2 пиридил, 1-метилпиридин-2-илио, 1,3 тиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил И т.п.Отщепляемый 111 уйуо радикал представляет собой предназначенный для орального введения радикал, содержащий предпочтительно сложноэфирную группу,как, например -СН 2 ООСС(СН 3)3, меПредметом настоящего изобретения являются 1)производные ЗВ-алкенил-пенама приведенной выше общей формулы 1 И их 2) фармацевтически совместимые соли как таковые И в качестве фармацевтически активных веществ, 3)получение этихсоединений, далее, 4) лекарственные средства, содержащие одно из соединений общей формулы 1 либо фармацевтически совместимые соли и при определенных условиях дополнительно В-лактамовый антибиотик, и 5) изготовление таких лекарственных средств, а также 6) применениесоединений общей формулы 1 И их фармацевтически совместимых солей для борьбы, соответственно предупреждения болезней, прежде всего бактериальных инфекций, и 7)Для изготовления соответствующихлекарственныхпрепаратов. Предметом настоящего изобретения являются далее соединения общей формулыгде КЗ имеет указанное выше значение.Эти соединения формулы П представляют собой важные промежуточные продукты, используемые для получения соединений общей формулы 1.Особенно предпочтительными являются такие соединения общей формулы 1, в которых К обозначает СМ, галоген либо СОК И 114 обозначает амино, метил, низший алкокси либо бензилокси, а К 2 представляет собой водород. К таким соединениям относятся, например, следующиеК особенно предпочтительным соединениям относятся далееПроизводные 3 В-алкенил-пенама общей формулы 1 И их фармацевтически совместимые соли могут быть получены согласно изобретению следующим путемгде КЗ имеет указанное выше значение,подвергают обменной реакции с соединением общей формулы8 ГДС К 1 И К 2 ИМСЮТ указанные ВЫШС ЗНЗЧСНИЯ, а КЗ обозначает Р(арил)3, РО(Оалкил)2,1(алкил)3 либо галоген, в присутствии активатора, илиб) соединением общей формулы 1, где п обозначает О, окисляют, илив) соединение общей формулы 1, где 113 имеет значения, отличные от водорода,переводят в соответствующую свободную кислотуиг) при необходимости кислое соединение формулы 1 переводят в фармацевтически приемлемую соль.Два известных метода, с помощью которых осуществляют вариант а) способа,представлены на схеме 1 (реакция Виттига,соответственно реакция Хорнера).Заместители 111,112 И КЗ соответствуют указанным выше значениям.Альдегид формулы П путем прямой обменной реакции с алкилидентрифенилфосфораном (1 П У обозначает Р(арил)3, реакция Виттига), соответственно с алкилфосфонатом (1 П У обозначает(алкилО)2 РО, реакция Хорнера) в присутствии активатора, например,основания, как триэтиламин, метилат натрия,диизопропиламин лития или ВВП (1 ,5-диазабицикло 4.3.0 нон-5-ен), переводят в алкенилзамещенные пенамы формулы 1 а. В качестве растворителей пригодны, например,тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан,ацетонитрил либо бензол. Температуру реакции в зависимости от применяемого растворителя можно варьировать в пределахВ некоторых случаях соединения формулы 1 могут быть представлены также как результат обменной реакции между соответственно замещенными галогенидами трифенилфосфония и окисью 1,2-бутилена в качестве основания и растворителя. Предпочтительная температура реакции лежит при этом в диапазоне от 50 до 70 С. Таким путем получают соединения формулы 1, где п обозначает О.Другими возможностями для осуществления варианта а) способа являются олефинирование по методу Петерсона, а также синтез с помощью реакции Реформатского. При олефинировании по методу Петерсона литиевые соли тетраалкилсиланов взаимодействуют сПроизводные ЗВ-алкенил-пенама формулы 1 Ь образуются из соединений формулы У в результате спонтанной дегидратации. Таким путем получают соединения формулы 1, где п обозначает О и К 2 представляет собой водород. При осуществлении синтеза с помощью реакции Реформатского соединения формулы П10 литий-триметилсилилметила формулы 17, причем К и К 3 имеют указанные выше значения.конденсируют, как это представлено на схеме 3, цинкорганическими производными отжьх ос-галогенэфиров до соответствующих сложных 3 гидроксилэфиров формулы /1, причем за счет отшепления воды образуются соединения формулы 1, где п обозначает 0, 111 обозначает СОК 4, К 4 обозначает низший алкил и К 2 представляет собой водород, Схема 3КЗ имеет указанное выше значение.Окисление сульфидной группы до сульфоксидной либо сульфоновой группы осуществляют с помощью известных методов. Особенно пригодной для такой Цели являетсяпроводимая в двухфазной системе реакция между соединениями общей формулы 1, где п обозначает О, и четырехокисью рутения либо водным раствором перманганата калия, а также раствором перекиси водорода.