Полиморфы ингибитора киназы

(51) 07 487/04 (2006.01) 07 413/14 (2006.01) 07 263/54 (2006.01) 61 31/519 (2006.01) МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) В данном документе описаны полиморфы,гидраты и сольваты химических соединений,которые модулируют активность киназ, включая активность , и химические соединения,фармацевтические композиции и способы лечения заболеваний и состояний, ассоциированных с активностью киназ, включая активность .(74) Болотов Юрий Альбертович Кульжамбекова Сауле Даниаровна Пастухова Ольга Васильевна Наурузова Гульжихан Хакимовна0001 По настоящей заявке потребуется приоритет в отношении предварительной заявки США 61/522624, поданной 11 августа 2011 года, содержимое которой включено сюда посредством ссылки во всей полноте.УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ 0002 Р 13 К представляют собой уникальное и консервативное семейство внутриклеточных липидных киназ, фосфорилируюших 3-ОН труппу фосфатидилинозитолов или фосфоинозитидов. Семейство Р 1 ЗКрегуляцшит. Р 13 К класса 1 (р 110 х р 110 В, р 110 б и р 110 у) обычно активируются тирозинкиназами или рецепторами, сопряженными с С-белком, образуя липидный продукт, называемый Р 1 Р 3, который запускает нижележащие эффекторы, такие как лежащие на пути Акт/РОК, ШТОК, киназы семейства Тес и ГТФазы семейства КЬо. Р 13-К классов П И Ц 1 шрают ключевую роль во внутриклеточной транспортировке посредством синтеза Р 1(3)Р и Р 1(34)Р 2.0003 тпТОК является серин-треониновой киназой, родственной липидным киназам семейства РТЗК. тТОК участвует в большом количестве биологических процессов, включая клеточный рост, клеточную пролиферацию, клеточную моторику и выживание. Нарушение регуляшти пути шТОК отмечалось при различных видах онкологических заболеваний. шТОК является многофункциональной киназой,объединяющей фактор роста и сигналы питательных веществ для регулировки трансляции белков, захвата питательных веществ, аутофагии и функции митохондрий.0004 тТОК существует в двух комплексах ШТОКС и шТ 0 КС 2. ШТОКС содержит субгьединтщу раптор,а тТОКС 2 содержит риктор. Эти комплексы ретулируются по-разному и обладают различной специфичностью к субстрату и чувствительностью к рапамитшну. К пршиеру, тпТОКС 1 фосфорилирует 6 киназу (6 К) и 4 ЕВР 1 способствуя повышению трансляшити и биогенеза рибосом для облегчения клеточного роста и прогрессирования клеточного цикла. 6 К также действует по обратному пути для ослабления активации Р 13 К/А 1 сг. тТОКС 2, в общем, нечувствителен к рапамицину. тпТОКС 2, как считается,модулирует сигнализацию фактора роста путем фосфорилирования С-терминального гидрофобного мотива ряда АбС-киназ, таких как Акт. Во множестве клеточных окруокений шТОКС 2 необходим для фосфорилирования сайта 473 Акт.0005 За последнее десятилетие шТОК привлек существенное внимание по причине его участия в контроле клеточного роста и вовлеченности в заболевания человека. тпТог участвует в большом количестве нарушений, вкшочая, но не ограничиваясь перечисленным, онкологические заболевания, диабет, ожирение,сердечно-сосудистые заболевания и неврологические нарушения. Было показано, что ШТОК модулирует множество фундаментальных биологических процессов, включая транскрипцию, трансляцию, аутофагию,ортанизацшо актина и биогенез рибосом путем интегрирования внутриклеточных и внеклеточных сигналов,таких как сигналы, опосредованные факторами роста, питательными веществами, уровнями энерпш и клеточным стрессом.0006 По этой причине киназьт, в частности, протеинкиназы, такие как шТог и Акт, а также липидные киназы, такие как Р 13 К, являются первичными целями для разработки лекарственных средств. Хотя соедт-шения с ингибиторной активностью по отношению к подобным мишеням часто изначальноисследуются на предмет активности в растворенном виде, характеристики твердой фазы, такие какполиморфизм, также важны. Полиморфные формы лекарственной субстанции, такой как ингибитор тТОК,могут Иметь различные химические и физические свойства, включая точку плавления, химическую реакционную способность, удельную растворимость, скорость растворения, оптические и механические свойства, давление пара и плотность. Эти свойства могут обладать прямым влиянием на способность обрабатывать или производить лекарственную субстанцию и лекарственный продукт. Помимо этого,полиморфизм часто проходит контроль регулирующими органами при установлении тождественности лекарственных продуктов от различных производителей. К ттримеру полиморфизм определялся для множества препаратов с рынком в несколько миллионов долларов и даже несколько мидшиардов долларов,таких как варфарин-натрий, фамотидин и ранитидин. Полиморфизм может влиять на качество, безопасность и/или эффективность лекарственного средства, такого как ингибитор киназы.0007 Таким образом, все еще шиеется необходимость в полиморфах ингибиторов шТог и/или Акт, так жекак и литшдных киназ, таких как Р 13 К. Это изобретение направлено на эту необходимость и обеспечиваетСУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ 0008 В одном варианте воплощения, изобретение направлено на способ получения полиморфной Формыпричем способ включает (1) подвергание композиции, содержащей один или более полиморфов, отличныхот Формы С соединения Формулы 1, воздействию небезводных условий в течение периода времени,достаточного для превращеъшя по меньшей мере приблизительно 50 от общего количества полиморфов,отличных от Формы С, в Форму С соединения Формулы 1 и (й) выделение указанной полтшорфной Формы С. В различных вариантах воплощения небезводные условия включают воду в форме, выбранной из водяного пара и жидкой воды. Небезводные условия могут включать бинарную кристаллизационную систему, содержащую неводный растворитель и жидкую воду. В различных вариантах воплощения неводный растворитель представляет собой диоксан или ТГФ. К примеру, жидкая вода может присутствовать в количестве, выбранном из приблизительно 1, приблизительно 5, приблизительно 10,приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 45, приблизительно 50 , приблизительно 55,приблизительно 60, приблизительно 65, приблизительно 70, приблизительно 75, приблизительно 80, приблизительно 85, приблизительно 90, приблизительно 95 и 100 от объема системы растворителей. В различных вариантах воплощения жидкая вода присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 50 от объема системы растворителей, 0009 Полиморфы, отличные от Формы С, могут быть выбраны из группы, состоящей из Формы А, ФормыВ, Формы 1), Формы Е, Формы Р, аморфной формы и их смесей. К принтеру, один или более полиморфов, отдшчных от Формы С, может содержать по меньшей мере 50 полиморфной Формы А по массе. Вразличных вариантах воплощения одну или более Форм, отличных от Формы С, получают из сырой или0010 В одном варианте воплощения изобретение направлено на способ получения полшиюрфной Формы Спричем упомянутый способ включает (1) взаимодействие соединений 2 и 5или взаимодействие соединений 2 и 5 аМН 2 В,- О МН но Щ ) Нг 2 1 и д М Ч м М М но Км/ 2 ) 53 у для получения соединения Формулы 1 и (й) выделение указанного соединения Формулы 1 в полиморфнойФорме С причем, по меньшей мере один из этапов (1) и (11) происходит в небезводных условиях. К примеру, небезводные условия могут включать водяной пар и/или жИдКУЮ воду. Соединение 5 а может быть солью, такой как гидрохлоридная соль, или внутренней солью, либо несолевой формой.0011 В азличных ва иантах воплощения, изоб етение на авлено на способ по ения полимо ной Р Р ПР ЛУЧ Рпричем упомянутый способ вкшочает взаимодействие соединений 2 и 5(МН 2 На Вг Ф м ЧЖм о-В м . мн 2 км/ м ш у Ь 0 Ч к М м М 2 5 ) или взашиодействие соединений 2 и 5 а МНЭдля получения соединения Формулы 1 и (11) выделение указанного соединения Формулы 1 в полиморфной Форме А. Соединение 5 а может быть солью, такой как гидрохлоридная соль, или внутренней солью, либо несолевой формой. Этап (Н) может включать псрскристаллизацию соединения Формулы 1 либо из системы,состоящей из одного растворителя, либо из системы множества растворителей. В различных вариантах воплощения изобретение включает этап растворения соединения Формулы 1 в растворителе или растворителях, удаления твердого остатка для получения жидкого раствора, активного охлаждения указанного жидкого раствора со скоростью, влияющей на кристаллизацию Формы А, и отделение Формы А от жидкого раствора. В различных вариантах воплощения соединение Формулы 1 обрабатывается для удаления палладия, к примеру, активированным углем в метаноле.0012 В различшях вариантах воплощения изобретение направлено на фармацевтически приемлемую сольи/или ее сольват. В различных вариантах воплощения соль (одно- или двузамещенная) выбрана из Ь-винной кислоты, п-толуилсульфоновой кислоты, В-гшокуроновой кислоты, этан-12-дисульфоновой кислоты(ЭДСК), 2-нафталинсульфоновой кислоты (НСК), хлороводородной кислоты (НС 1) (одно- и двузамещенная),бромоводородной кислоты (НВг), лимонной кислоты, нафталин-ЬЗ-дисульфоновой кислоты (НДСК), 01,миндальной кислоты, фумаровой кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты (МСК), бензилсульфоновой кислоты (БСК), этансульфоновой кислоты (ЭСК), Ь-яблочной кислоты,фосфорной кислоты и аминоэтансульфоновой кислоты (таурина). Соединение может быть гидрохлоридной