Гидрохлорид 1-метил-4-гидрокси-4-(3-нафтоксипроп-1-инил)пиперидина в качестве ингибитора агрегации эритроцитов человека

(51)7 07 295/037, 61 31/445 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) Ержанов Казбек Бекмаганбетович Басенова Алуа Тулеуовна Курманкулов Нуржан Бахташевич(73) Республиканское государственное казенное предприятие Институт химических наук имени А.Б. Бектурова Министерства образования и науки Республики Казахстан(54) ГИДРОХЛОРИД 1-МЕТИЛ-4-ГИДРОКСИ 4-(3-НАФТОКСИПРОП-1-ИНИЛ)ПИПЕРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА АГРЕГАЦИИ ЭРИТРОЦИТОВ ЧЕЛОВЕКА(57) Изобретение относится к новому производному пиперидина, обладающему дезагрегирующим эритроциты крови человека эффектом. Соединение формулы получают взаимодействием 1-метил-4-гидрокси-4(3-нафтоксипроп-1-инил)пиперидина с эфирной соляной кислотой в среде безводного этилового эфира. 11630 Изобретение относится к новому химическому соединению - производному пиперидина, а именно гидрохлориду 1-метил-4-гидрокси-4-(3 нафтоксипроп-1-инил)пиперидина,обладающему дезагрегирующим эффектом и вызывающему утечку ионов калия из эритроцитов крови человека. Из используемых в настоящее время в качестве лекарственных средств, являющихся ингибиторами агрегации эритроцитов, наиболее близким по применению к заявляемому соединению является реополиглюкин (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. Медицина, 1986, Т. 2, с. 576) и полоксамер 188( ,, // . . . 1997, . 56,. 26). Недостатками применяемых препаратов являются их относительно высокие рабочие концентрации. В последние годы заметно возрос интерес к изучению механизмов действия различных лекарственных средств на эритроциты и кроветок в целом, а коррекция гемореологических расстройств является важной самостоятельной задачей при лечении множества заболеваний. Наибольшего развития исследования гемореологической активности (в основном деформируемости и агрегации эритроцитов) различных химических соединений получили в трансфузиологии, кардиологии, при изучении синдрома повышенной вязкости,сопровождающего заболевания системы крови, почек, при диабете и при многих других патологиче ских состояниях, в геронтологии. При достаточной выраженности клинической картины, как правило,регистрируются комбинации изменений основных реологических показателей, в том числе деформируемости эритроцитов и их агрегации, которые являются наиболее универсальными показателями гемореологических расстройств. Задачей изобретения является синтез нового химического соединения под лабораторным шифром КН-2 для применения в качестве дезагрегирующего и влияющего на утечку ионов калия из эритроцитов крови человека препарата на основе доступных методов синтеза ацетиленовых спиртов пиперидинового ряда. Технический результат - новое соединение, обладающее дезагрегирующим действием для использования в гемореологии. Новое соединение описывается формулой 1 1-метил-4-гидрокси-4-(3-нафтоксипроп-1-инил) пиперидин (КН-2) получают взаимодействием 1 метилпиперидин-4-она с 3-нафтоксипроп-1-ином в среде серного эфира в присутствии гидроксида калия по реакции Фаворского. В дальнейшем переводят ацетиленовый спирт в водорастворимую форму,прикапывая эфирную соляную кислоту в среде безводного серного эфира. Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество с Тпл. 184-185 С, хорошо растворимое в воде. Строение и химический состав соединения 1 доказаны методами ИК-, ЯМР спектроскопии и данными элементного микроанализа. Пример 1. 1-метил-4-гидрокси-4-(3-нафтоксипроп-1-инил)пиперидин. В трехгорлую круглодонную колбу насыпают 5,6 г (0,10 моль) гидроксида калия, наливают 100 мл безводного серного эфира. При охлаждении добавляют 4,55 г (0,025 моль) 3 нафтоксипроп-1-ина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 25 мин добавляют по каплям в течение часа 2,83 г (0,025 моль) 1 метилпиперидин-4-она. Реакцию проводят в течение 5 ч, после чего реакционную смесь разлагают 50 мл Синтез соединения осуществляют по схеме 11630 воды, экстрагируют серным эфиром и объединенные экстракты оставляют сушиться над поташом. После удаления растворителя получают кристаллический остаток, перекристаллизацией которого получают 5,48 г (74,0 от теоретического) 1-метил-4 гидрокси-4-(3-нафтоксипроп-1-инил)пиперидина с т. пл. 104-106 С. Найдено,С 77,68 Н 8,004,80. Брутто-формула 19212. Вычислено,С 77,26 Н 7,174,74. В ИК-спектре синтезированного спирта проявляются полосы поглощения, характерные для ОН-группы в области 3400 см-1, для ароматического кольца при 1500, 1600 см-1 и эфирной связи при 1016 см-1. В спектре ПМР имеются сигналы метильной группы при атоме азота -СН 3 в области 2,07 м.д., метиленовой группы 2 при 4,80 м.д., протоны нафталинового кольца проявляются при 7,20-8,10 м.д. Пример 2. Гидрохлорид 1-метил-4-гидрокси-4(3-нафтоксипроп-1-инил)пиперидина (КН-2). 1 г(0,003 моль) 1-метил-4-гидрокси-4-(3 нафтоксипроп-1-инил)пиперидина растворяют в 50 мл безводного эфира и прикапывают при интенсивном перемешивании эфирную соляную кислоту до кислой среды (рН 1). После охлаждения и отстаивания в течение 10 ч получают с количественным выходом КН-2 с т. пл. 184-185 С в виде белого кристаллического соединения, хорошо растворимого в воде. Результаты испытаний В работе использовали кровь здоровых доноров,полученную в Республиканском центре крови. Эритроциты осаждали и два раза отмывали центрифугированием при 300 в среде, содержащей Препарат Без добавок Реополиглюкин Монометокси-полиэтиленгликоль 0,150 моль/л , 0,002 моль/л К, 0,005 моль/л глюкозы и(рН 7,3 4,5 моль/л). Агрегирующим агентом служил полидекстран с молекулярной массой 70000 , который растворяли в суспензионной среде из расчета 3 по весу. Для оценки дезагрегирующего эффекта эритроцитов использовали нафтоксипропиниловый спирт под лабораторным шифром КН-2. Число клеток в 1 мл и среднеклеточный объем определяли с помощью гематологического анализатора 800 (, Австрия). Для количественной характеристики агрегации эритроцитов использовали капилляры с внутренним диаметром 2,5 мм, как в работе ( К-М.,.. . ., 1973. . 61, . 638), в которой установлено количественное соответствие результатов седиментационных измерений с оценками состояния агрегации, полученных с помощью микроскопии или измерений в ротационном вискозиметре. Суспензию разбавляли до 4109 клеток/мл. Начиная с момента заполнения капилляров суспензией, регистрировали высоту верхней прозрачной зоны, результаты представляли в виде седиментационных кривых высота время. Для обработки использовали величины, относящиеся к выходу -образных кривых на плато. Изменения агрегации оценивали по отношению высоты прозрачной зоныв опыте к величине, соответствующей контролю, . Контрольные значениясуспензий эритроцитов из крови разных доноров находились в диапазоне 40-50 мм. Основные полученные результаты по испытанию КН-2 сведены в таблицу. Таблица Концентрация препарата КН-2, мг/мл Агрегация,100 5,0 40,0 10,0 0 5,0 30,0 0,008 0,039 0,195 В таблице представлены результаты типичной серии из 5 опытов. Агрегатограммы получены при оседании суспензии эритроцитов в капиллярах при концентрациях препарата в диапазоне от 210-5 моль/л до 210-4 моль/л. Важно отметить, что гемолиза эритроцитов не возникает при увеличении концентрации вплоть до 510-3 моль/л. Химическое соединение КН-2 обладает достоверным дезагрегирующим эффектом при отсутствии изменений плотности заряда эритроцитарной поверхности и отсутствии заметных изменений среднеклеточного объема. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Гидрохлорид 1-метил-4-гидрокси-4-(3-нафтоксипроп-1-инил)пиперидина формулы в качестве ингибитора агрегации эритроцитов человека.