Производные 1-амино-2-циклопропилэтилбороновой кислоты

(51) 07 5/02 (2006.01) 61 31/69 (2006.01) МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) В настоящем изобретении представлены новые соединения, полезные в качестве ингибиторов протеасомы. В настоящем изобретении представлены также фармацевтические композиции,включающие соединения настоящего изобретения, и способы применения этих композиций при лечении различных заболеваний.(74) Жукова Галина Алексеевна Русакова Нина Васильевна Ляджин Владимир Алексеевич001 Настоящая заявка заявляет о приоритете предварительной заявки на патент США, серийный Не 61/319464, поданной 31 марта 2010 года, которая включена внастоящий документ путем ссылки в полном объеме.002 Настоящее изобретение относится к бороновым кислотам и сложным эфирам бороновых кислот, полезным в качестве ингибиторов протеасомы. В настоящем изобретении представлены также фармацевтические композиции, включающие соединения настоящего изобретения, и способы применения этих композиций при лечении различных заболеваний.003 Бороновые кислоты и сложные эфиры бороновых кислот обладают различными фармацевтически полезными биологическими свойствами. В публикации 11 епу 1 ег ад патент США Не 4499082 (1985), описывается, что пептидные бороновые кислоты являются ингибиторами некоторых протеолитических ферментов. В публикациях Кеппег апс 1 Зпепуй, патент США Не 5187157 (1993), патент США Кв 5242904(1993) и патент США Не 5250720 (1993), описывается класс пептидных бороновых кислот,которые ингибируют трипсин-подобные протеазы. В публикации К 1 еетап е ад, патент США М 5169841 (1992), описываются пептидные бороновые кислоты,модифицированные у Ы-конца, которые ингибируют действие ренина. В публикации К 1 пс 1 ег е ад, патент США Не 5106948 (1992), описывается, что некоторые соединения бороновых кислот ингибируют рост раковых клеток. В публикации Васьоуспйп е ад, ШО 07/0005991, описываются соединения пептидных бороновых кислот, которые ингибируют фибробласт-активирующий белок. В публикации Кеппег е ад, 9/0 01/02424,описываются соединения пептидных бороновых кислот, которые ингибируют вирусную протеазу гепатита С.004 Бороновые кислотые и сложные эфиры бороновых кислот являютсяперспекти ВНЬШИ ИНГИбИТОРЗМИ ПРОТВЕЪСОМЫ, МУЛЬТИКЗТШТИТИЧССКОЙ ПрОТСЗЗЫ, ответственной за круговорот большинства внутриклеточных белков. В публикацииАоашз е ад, патент США Не 5780454 (1998), описываются сложные эфиры пептидных бороновых кислот и соединения кислот, полезные в качестве ингибиторов протеасомы. В этой ссьшке описывается также применение сложных эфиров бороновьгх кислот и соединений кислот для снижения скорости разложения мышечного белка, для снижения активности ЫР-кВ в клетке, для снижения скорости разложения белка р 53 в клетке, для ингибирования разложения циклина в клетке, для ингибирования роста раковых клеток и для ингибирования ЫР-кВ-зависимой клеточной адгезии. В публикациях Риге е ад, 0 021096933, Сьапецее е ад, Ю 05/016859, и Вегпасппй е ад, Ю 05/021558 и Ю 06/08660,описываются дополнительные сложные эфиры бороновых кислот и соединения кислот,для которых отмечено наличие активности, ингибирующей протеасомы.005 В публикации Сйеснапоует, Саги, 79 13-21 (1994) описано, что протеасомы являются протеолитическим компонентом убиквитин-протеасомного пути, в котором белки являются мишенью для разложения за счет связывания с различными молекулами убиквитина. В публикации С 1 ес 11 апоует также описывается, что убиквитин-протеасомньтй путь играет ключевую роль в различных важных физиологических процессах. В публикации Кйуегт е ад, ВЕасЬет. 1 29121 (1993) описывается, что протеасомы обладают свойствами триптических, химотриптических и пептиднлглутамил-пептидаз. Основой каталитического ядра протеасомы 265 является протеасома 205. В публикации МсСотшасК е ад, Восдтетзгту 377792 (1998), указывается, что различные пептидные субстраты, включая Бис-Ьеи-Ьеи-УЫ-Туг-АМС, Е-Ьец-Ъеи-Атд-АМС и Е-Ьеи-Ъеи-Ош 2 ЫА, где Бис является Ы-сукцинилом, АМС является 7-амино-4-метилкумарином и 2 ЫА является 2-нафтиламином, расщепляются протеасомой 205.006 Ингибирование протеасом представляет новую важную стратегию при лечении рака. В публикации кшд е 511., Бсепсе 2741652-1659 (1996), описывается существенная роль убиквитин-протеасомного пути в регуляции клеточного цикла,неопластического роста и метастазов. Авторы указывают, что ряд основных регуляторных белков, включая циклины и никотин-зависимые киназы р 21 и р 27 кт,временно разрушаются во время клеточного цикла но убиквитин-протеасомному пути. Упорядоченное разложение этих белков необходимо для клеток, чтобы развиваться в ходе клеточного цикла и чтобы подвергаться митозу.007 Более того, убиквитин-протеасомньтй путь необходим для транскрипционной регуляции. В публикации Ра 1 огпЬе 11 а е ад, СеЛ, 782773 (1994),указывается, что активация фактора транскрипции ЫР-кВ регулируется протеасома опосредованным разложением ингибирующего белка 1 кВ. В свою очередь, ЫР-кВ играетреакциях. В публикации Кеаа ед а 1., 1 ттипт 22493-506 (1995), указывается, что убиквитин-протеасомнътй путь необходим для экспрессии молекул клеточной адгезии,таких как Е-селектин, 1 САМ-1 и УСАМ-1. В публикации Еепег, Зетпагз т Сапсег 81010331 4219-229 (1993), указывается, что молекулы клеточной адгезии участвуют в метастазе И ангиогенезе опухоли Еп хитро, за счет координации адгезии и зкстравазации клеток опухоли в сосудистую сеть и из нее в различные тканевые центры организма. Кроме того, в публикации Все алс 1 ВаШтоге, Бсгепсе 2745782 (1996), указывается, что МР-кВ является анти-апоптическим контролирующим фактором, и ингибирование активации ЫР-кВ делает клетки более восприимчивыми к внешней нагрузке и цитотоксическим агентам. 008 Днгибитор протеасомы УЕЬСАВЕ (бортезомиб М-Ъпиразинкарбонил-Ьфенилаланин-Ьшейцинбороновая кислота) является первым ингибитором протеасомы,получившим законодательное одобрение. В Публикации Мивтааез е ад, Сиггеп Эти Тагдегв, 721341 (2006), рассматриваются клинические исследования, в результате которых бортезомиб получил одобрение для лечения пациентов, страдающих множественной миеломой, прошедших по меньшей мере одну предварительную терапию. В публикации Рйвлег е аА, 1 Сдгп. Опсод, 304867 описывается международное многоцентровое исследование 11 фазы, подтверждающее активность бортезомиба у пациентов с рецидивной или рефрактерной лимфомой клеток мантийной ткани. В публикациях 151111 г аЪ, АпН-Сапсег Адепт т МеаЧсЕпаЯ Сдтеттгу, 7359 (2007), и Коссахо ее ай, Сиг-г. Рост-т. Вогедъ, 71341 (2006), обсуждается ряд молекулярных механизмов, которые могут вносить вклад в противоопухолевую активность бортезомиба.009 Структурный анализ, представленный в публикации Через е ай, Атш. Кем. Восдтет, 6811015 (1999), выявил, что протеасома 205 включает 28 субъединиц, где каталитические субъединицы 01, 32 и 135 отвечают за пептидилглутамиловую,триптическую и химотриптическую пептидазную активность, соответственно. В публикации Ктуеп е ад, Сип. Ргогегп Рерг. 5235., 5153 (2004) описывается, что при воздействии на протеасому некоторых цитокинов, включая ПЧЧ-у и ТЫР-а, субъедингщьт 131, 32 и 35 замещаются переменными каталитическими субъединицами 011, 21 и 051, с образованием альтернативной формы протеасомы, Известной как иммунопротеасома.(2005), описывается, что иммунопротеасома также конститутивно экспресснруется в некоторых клетках, полученных из гематопроэтических прекурсоров. Автор предполагает, что ингибиторы, специфичные для иммунопротеасомьт, могут позволитьОСУЩССТВЛЯТЬ направленную Терапию ПРОТИВ рака ГСМЗТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ, 29782таким образом, потенциально защищая нормальные ткани, такие как желудочнокишечные и нервные ткани, от побочных эффектов.011 Как подтверждено представленными выше ссылками, протеасома представляет важную мишень для терапевтического вмешательства. Поэтому продолжает существовать потребность в новых и/или улучшенных ингибитора) протеасомы.012 В настоящем изобретении представлены соединения, которые являются эффективными ингибиторами одного или нескольких пептидазных действий протеасомы. Эти соединения являются полезными для ингибирования активности протеасомы Еп жжт) и п то, и особенно полезны для лечения различных клеточных пролиферативнътх013 Соединения настоящего изобретения имеют общую формулу (1)или их фармацевтически приемлемую соль или ангидрид бороновой кислоты, гдеР является водородом или группой, блокирующей аминогруппукаждый КВ независимо является замещенной или незамещенной моно- или бициклической кольцевой системойкаждый К независимо является водородом или замещенной или незамещенной алифатической, ариловой, гетероариловой или гетероциклиловой группой или два 114 у одного атома азота, взятые вместе с этим атомом азота, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, кроме этого атома азота, 0-2 кольцевых гетероатома независимо выбранных из М, О и 5каждый 115 независимо является водородом или замещенной или незамещеннойалифатической, ариловой, гетероариловой или гетероциклиловой группой