Тригидрат метансульфоната (1S,2S)-1-(4- гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола, содержащая его фармацевтическая композиция и способы лечения

(51)7 07 211/52, 61 31/451, 61 9/10, 61 25/06, 61 25/08, 61 25/16, 61 25/28, 61 25/30 // 07 700 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) ТРИГИДРАТ МЕТАНСУЛЬФОНАТА (1,2)-1-(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-2-(4-ГИДРОКСИ 4-ФЕНИЛПИПЕРИДИН-1-ИЛ)-1-ПРОПАНОЛА,СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ(57) Данное изобретение относится к соли - мезилату (1,2)-1-(гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола тригидрату, фармацевтическим композициям, содержащим указанный мезилат тригидрат и способам применения ее для лечения заболеваний ЦНС.Данное изобретение относится к нового обладающему клиническими преимуществамтригидрату метансульфонатной соли(15,25)-1-(4 гидроксифенил)-2-(4-гидрокси 4 фенилпиперидин 1 ил)1 пропанола далее в описании указан как тригидрат мезилатной соли. Этот тригидрат мвзилатной соли, а также соответствующие безводная мезилатная соль и свободное основание(15,2)1(4 гидроксифенил)2(4 гидрокси 4 фенилпиперидин 1 ил)-1 пропанола далее в описании указаны как, соответственно, безводный мезилат шт свободное основание проявляют активность в качестве антагонистов ЫМВА (ЫметилВ аспаргиновая кислота) рецепторов и гюгут использоваться для лечения эпилепсии, состояния страха, церебральной ишеми мышечных спазмов, слабоумя вызванного ышожественныи инфарктом, травматического поражения головного мозга, боли, слабоумя, связанного со СПИДом, гипогликеми мигрени, бокового амотрофического склероза, зависимости от лекарств и алкоголя, синдромов отмены лекарств и алкоголя, психотических со стояний, недержания мочи и дегенеративных заболеваний ЦНС центральной нервной системЫ таких как припадок, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. Свободное основание, безводный мезилат и способы их получения описаны, главным образом, в патенте США 5185343, выданном 9 февраля 1993 года. Эти вещества и их применение для лечения некоторых из указанных вые заболеваний описано конкретно в патенте США 5272160, выданном 21 декабря 1993 года. Их применение для лечения указанных вые заболеваний описано в патентной заявке РСТ 1 В 95 О 038 О разработанной в США и поданной 18 мая 1995 года. Применение этих соединений в сочетании с соединением, способным повыать и, таким образом, восстанавливать баланс возбудительной обратной связи от вентрального латерального ядра таламуса в кору головного мозга для лечения болезни Паркинсона, описано в патентной заявке1995 года. Указанные патенты США И заявки включены здесь в качестве ссылок.ЫМВА представляет собой возбуждающую аммнокислоту. Возбуждающие аммнокислоты являются важной группой нейромедиато ров, которые передают нервный импульс в центральную нервную систему. Глютаминовая кислота и аспарагиновая кислота представляют собой два эндогенных лиганда, которые активируют возбуждающие амнокислотные ехс 1 Ьайогу аштпо ас 1 а (ЕАА) рецепторы. Есть два типа ЕАА рецепторов ионотропный и метаботропный, которые отличаются механизмом преобразования сигнала. Существуют по меньшей мере три различных ионотропных ЕАА рецептора, характеризующихся селективным антагонистом,который активирует каждый тип рецепторы ЫМВА АМРА (2 амМно 3(5 метил 3 гиДроксиизоксазол 4 ил)пропионовая кислота) и каиновой кислоты. Ионотропные ЕАА рецепторы соединяются с ионными каналами, которые проницаем для натрия и, в случае ЫМВА рецепторов, для кальция. Метаботропные рецепторы, связанные фожсфоиноситидным гидролизом посредством мембранассоциированного ббелка активируются кискаловой (чц 15 чца 11 с) кислотой, иботеновой (1 ЬоЕеп 1 с) кислотой И (15,ЗВ)1 амМноциклопентан 1,3 дикарбоновой кислоты.ЫМВА рецептор представляет собой макромолекулярный комплекс, состоящий из ряда различно связыъающихся сайтов, которые запирают на йонных каналах проницаемость для ионов натрия и кальция. Напзеп апо Ко 959 аахаЬа 5 оп, Мес. Вез. Веч.,105594 (1990). Существуют связывающие сайты для глюта ммновой кислоты, глицзрина И полиаммнов, и сайт внутри ионного канала где соединения, такие как фенциклидин (РСР), вызы вают усиление их антагонистических эффектов.Конкурентны ЫМВА антагонистами являются соединения,которые блокируют ЫМВА рецептор, взаимодействуя с глютамат связывающим сайтом. Способность конкретного соединения к конкурентному связыванию с ЫМВА глутаматрецептором может быть определена с использованием метода радиолигандного связывания, как описывается в публикации Мцкрпу ей а 1.,Вг 115 п д. РЬагшасо 1.95932938 (1988). Антагонисты могут быть отличными от антагонистов, использующихся в методе кортикального клина крысы (га согС 1 са 1 шебое а 55 ау) как описано в публикации Наггтзоп апо 51 шшопа, Вг 1 Ь 1 Ь д. РЬагшасо 1.84381391(1984). Примеры конкурентных ЫМВА антагонистов включают 0-2 амМно 5 фосфонопентановую кислоту (ВАР 5) И В 2 амино 7 фосфоногептановую кислоту, Зспоерр ес а 1. д.Ыеиг. Тхап 5 ш.85131143 (1991).Данное изобретение также относится к способу лечения млекопитающих, страдающих болезнью Паркинсона который включает введение указанному млекопитающему метансульфоната(1525)транс 2 метил 2(4 гидрокси 4 пентилпиперидин 1 ил) 1 гидрокси 1(4 гидроксифенил)этанола тригидрата и соедине ния способного повыать возбудительную обратную связь из вентрального латерального ядра таламуса в кору головного мозга таким образом, что баланс возбудительной обратной связи из вентрального латерального ядра таламуса в кору головного мозга указанного млекопитающего, нарушенны в результате болезни Паркинсона восстанавливается. Патентная заявка РСТ 1 В 950 О 398, которая указана выше И включена здесь в качестве ссылки, относится к применению для лечения болезни Паркинсона свободного основания и безводного мезилата в сочетании с та КИМ РЭЗГЭНТОМ, ПОВЬППЭЮЩИЪД ВОЗбУДИТеЛЬНУЮ обратную СВЯЗЬ.Мезилат тригидрат по существу является лучшим терапевтическим средством по сравнению с безводны мезилатом. он представляет собой более стабильную кристаллическую форму,чем соответствующая безводная соль, имеет существенно более продолжительный период полураспада и менее подвержен разруше нию кристаллической структуры благодаря включению воды в криДанное изобретение относится к тригидрату метансульфо ната(1,2 З)1-(4 гидроксифенил)2(4 гидрокси 4 фенилпиперидин 1 ил)1 пропанола.Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения заболевания, выбранного из группы,включающей дегенеративные заболевания центральной нервной системы ЦНС такие, как припадок, болезнь Альцгеймера, бо лезнь Паркинсона И болезнь Хантингтона травм спинного мозга,эпилепсии, состояние страха, церебральная ишемя, мшечные спазм, слабоумие, вызванное множественны инфарктам травматическое поражение головного мозга, боль, слабоумие, вы званное СПИДом, гипогликемию, мигрень, боковой амиотрофиче ский склероз, зависимость от лекарств и алкоголя, синдром отмены лекарств и алкоголя, психотические состояния и недержание мочи у млекопитающих, в том числе у человека, содержащей тригидрат метансульфоната (15,23)-1(4 гидроксИфенил)2(4 гидрокси-4 фенилпиперидин 1 ил)1 пропанола,в количестве,которое оказывает антагонистическое действие на ММВА рецепто ры, и фармацевтически приемлемы носитель.Данное изобретение относится также к фармацевтическойкомпозиции для лечения заболеваний, выбранных из группы,