4- Гидрокси-2,5-диметил-4-(3-дихлорфенокси)-1- пропинил)тетрагидро – тиопиран, обладающий антибактриальной активностью

(51) 07 335/00 (2006.01) 61 31/00 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН обладающие антибактериальной активностью. Синтезированы реакцией конденсации 1-(2,4 дихлорфенокси)-2-пропина с индивидуальным трансизомером 2,5-диметилтетрагидротиопиран-4 она при комнатной температуре в присутствии тонкоразмолотого гидроксида калия в среде абсолютного диэтилового эфира в течение 8 ч. Пространственное строение изомеров установлено на основании данных спектров ЯМР 1 Н и 13 С.(72) Муканова Меруерт Сисенбековна Ержанов Казбек Бекмаганбетович Ратникова Ирина Александровна(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова(56) Предварительный патент РК 18912, кл. 07 335/00, 01 31/08, 15.11.2007(57) Изобретение относится к медицине, а именно к области фармакологически активных веществ. Предлагаются новые соединения,производные 2,5-диметилтетрагидротиопиран-4 она, а именно изомеры 4-гидрокси-2,5-диметил-4-(3 Изобретение относится к медицине, а именно к области фармакологически активных веществ. Предлагаются новые соединения, производные 2,5 диметилтетрагидротиопиран-4-она,а именно изомеры 4-гидрокси-2,5-диметил-4-(3(дихлорфенокси)-1-пропинил)тетрагидротиопирана формулы (1,2), обладающие антибактериальной активностью. Аналогом заявляемого соединения является ,Ди-(4-гидрокси-2,5-диметил-4-(пропинил-1 тетрагидротиопиран)-п-хлоранилин (формулы 3),обладающий антибактериальным действием в отношении грамотрицательных микроорганизмов 444,и Недостатком препарата является узкий спектр антибактериального действия. Прототипом предлагаемого соединения по биологическому действию является 1,4-Ди/3-(2,5 диметилтетрагидротиопиран-4 е-гидрокси)-2 пропинил-1-окси/бензол (формулы 4), обладающий антибактериальной активностью (Предпатент РК 18912 от 15.11.07 БИ 11). Задачей изобретения является синтез новых производных 2,5-диметилтетрагидротиопиран-4 она, обладающих антибактериальной активностью. Технический результат - расширение спектра антибактериального действия. Технический результат достигается новыми соединениями экваториальным и аксиальным спиртами 4-гидрокси-2,5-диметил-4-(3(дихлорфенокси)-1 -пропинил)тетрагидротиопирана,описываемыми формулами (1,2), обладающих широким спектром антибактериального действия в отношении грамотрицательных бактерий Экваториальный изомер спирта (формулы 1) подавляет рост бактерий 444(1,2) были синтезированы реакцией конденсации 1-(2,4 дихлорфенокси)-2-пропина с индивидуальным транс-изомером 2,5-диметилтетрагидротиопиран-4 она при комнатной температуре в присутствии тонкоразмолотого гидроксида калия в среде абсолютного диэтилового эфира в течение 8 ч. Синтезированные соединения представляют собой масло (1 изомер) и кристаллическое вещество(2 изомер) светло-желтого цвета, нерастворимые в воде и хорошо растворимые в спирте, ацетоне,хлороформе и др. полярных органических растворителях. Строение и химический состав доказаны методом ИК-спектроскопии. Пространственное строение изомеров установлено на основании данных спектров ЯМР 1 Н и 13 С. Полученные соединения, его свойства и способ получения в литературе не описаны. Пример. 4-гидрокси-2,5-диметил-4-(3(дихлорфенокси)-1-пропинил)тетрагидротиопираны. К смеси 5 мл абсолютного диэтилового эфира и 3,36 г (0.06 моль) тонкоразмолотого технического КОН при комнатной температуре прибавляли раствор 4,17 г (0.025 моль) дихлорфенокси-2 пропина в 5 мл диэтилового эфира и перемешивали 3 ч. Затем к смеси прибавляли в течение 15 мин раствор 2,28 г(0.02 моль) кетона 2,5 диметилтетрагидротиопиран-4-она в 10 мл диэтилового эфира и перемешивали еще 5 ч. Реакционную смесь обрабатывали 5 мл воды,органический слой отделяли. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (5 раз по 10 мл). Объединенный экстракт сушили 4,растворитель отгоняли, а остаток 5,85 г (84,8 ) разделяли на хроматографической колонке на силпирле. Элюент этилацетат - гексан в соотношении 14. В результате разделения смеси изомеров (5.85 г) получали в индивидуальном виде 3,76 г (64,2 ) экваториального изомера спирта и 1.26 г (21,6 ) аксиального изомера спирта. Изомер 1 Масло. Найдено,С 55,765,379,5920,24. 161822. Вычислено,С 55,66 Н 5,259,2920,54. ИК спекр, , см -1 3407(ОН). Спектр ЯМР 1 Н в 3, , м.д. 2.97 (На 2),2.17 (Не 3), 1.59 (На 3), 1.77(С 9), 152.00 , 115.48 , 130.29, 127.52 ,124.38 Испытания на антибактериальную активность были проведены в Институте микробиологии и вирусологии МОИ РК. Изучение антимикробной активности исследуемых веществ определяли в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов в исходных концентрациях 25 мг/мл и в разведениях от 0,5 до 5000 мкг/мл. Антимикробную активность определяли методом диффузии в агар (Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М. Высшая школа, 1994. - с.512) в отношении следующих тест-культур грамотрицательные бактерии,представители. Результаты исследования приведены в таблице 1. Как видно из таблицы изомер (2) проявил широкий спектр антибактериальной активности,подавляя рост всех изученных тест-культур, за исключением 209 р и. Заявляемое вещество (формулы 2) подавляет рост бактерийвозбудителя колибактериоза (МПК 250 мкг/мл), - возбудителя сальмонеллеза(МПК 250 мкг/мл),-9 возбудителя госпитальной инфекции - (МПК 150 мкг/мл),- возбудителя кандидоза (МПК 1000 мкг/мл),возбудителя пастереллеза - (МПК 1000 мкг/мл) иВ 5 - возбудителя туберкулеза - (МПК 250 мкг/мл). 444 (МПК 250 мкг/л), -9 (МПК 200 мкг/мл),(МПК 150 мкг/мл) и(МПК 1000 мкг/мл). Заявляемое вещество (формулы 1) активно в отношении 444 (МПК 250 мкг/л),-9 (МПК 200 мкг/мл),(МПК 150 мкг/мл)(МПК 1000 мкг/мл). Таблица 1 Антимикробная активность изомеров (1,2) в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов 0 150 1000 0 шифр МР-3) Примечание -- антагонистическая активность исходной концентрации веществ Минимальная подавляющая концентрация (МПК), мкг/мл(экваториальный изомер 1 и аксиальный изомер спирта 2), Верстка Ж. Жомартбек Корректор П. Мадеева 3