Фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний

(51) 61 31/69 (2011.01) 61 47/10 (2011.01) 61 35/00 (2011.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ Фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний, которая включает как активный компонент бортезомиб и как вспомогательный компонент маннитол, при этом соотношение между бортезомибом и маннитолом по массе составляет в пределах от 112 до 18, причем фармацевтическая композиция получена лиофилизацией раствора,который содержит бортезомиб, маннитол, трет-бутанол и воду при концентрации бортезомиба в растворе 0,7-1,3 мг/мл,концентрации маннитола в растворе 7-13 мг/мл. концентрации трет-бутанола в растворе 0,2-0,6 мл/мл.(74) Русакова Нина Васильевна Жукова Галина Алексеевна Ляджин Владимир Алексеевич(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ(57) Изобретение относится к препаратам на основе производных бороновой кислоты, предназначенных для лечения онкологических заболеваний. Изобретение относится к препаратам на основе производных бороновой кислоты, предназначенных для лечения онкологических заболеваний. Известная фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний (описание изобретения из международной заявки 2007/136219, дата публикации 29.11.2007), которая включает такой активный компонент, как доцетаксел,и такой вспомогательный компонент, как циклодекстрин. Известная фармацевтическая композиция используется для лечения онкологических заболеваний разных органов. Недостатком известной фармацевтической композиции является ее недостаточная стабильность в течение значительного времени хранения (для повышения стабильности известной фармацевтической композиции в ее состав добавляют еще такой вспомогательный компонент как, по крайней мере, один водорастворимый полимер), а также ее непригодность для лечения такого онкологического заболевания, как миеломная болезнь крови. Задачей изобретения является создание фармацевтической композии, которая имеет более высокую стабильность и подходит для лечения более широкого круга онкологических заболеваний. Задача решается фармацевтической композицией для лечения онкологических заболеваний, которая включает как активный компонент бортезомиб и, как вспомогательный компонент, маннитол, при этом соотношение между бортезомибом и маннитолом по массе представляет в пределах от 112 до 18, причем фармацевтическая композиция получена лиофилизацией раствора,который содержит бортезомиб, маннитол, трет-бутанол и воду при концентрации бортезомиба в растворе 0,7-1,3 мг/мл,концентрации маннитола в растворе 7-13 мг/мл,концентрации трет-бутанола в растворе 0,2-0,6 мл/мл. Бортезомиб является производной бороновой кислоты. По своим фармакологическим свойствам бортезомиб является оборотным высоко селективным ингибитором активности протеасомы 26. Протеасома 26 присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотичных клеток и является ключевым компонентом, который катализирует расщепление основных белков, которые принимают участие в регулировании жизненного цикла клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к адаптозу. Миеломные клетки ( ) почти в тисячу раз более чувствительны к адаптозу,вызванного бортезомибом, нежели нормальные клетки плазмы. Основным фактором,объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию -В. В нормальних клетках-В (в виде дымера р 50-р 65) связан с ингибирующим белком В, который удерживает его в неактивной форме в цитозоле. Клетки некоторых видов опухоли содержат активированные формы В, и протеосома играет важную роль в его активации,т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы предшественника р 150 и разрушение ингибирующего белка . Активированный -В попадает в ядро,помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, соответственно, тормозя активацию-В,бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов,воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии(которые позволяют связующим клеткам присоединяться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).бортезомиб вызывает замедление роста многих видов опухолей у человека, и, в частности, миеломной болезни крови. Из уровня техники известно(описание международной заявки 2006/052733), что бортезомиб может образовывать с соединениями,имеющими в структуре несколько гидроксильных групп, сложные эфиры. Такие сложные эфиры бортезомиба называют модифицированной формой бортезомиба, потому что сложные эфиры бортезомиба при приготовлении растворов, используемых при лечении онкологических заболеваний, высвобождают бортезомиб в естественной форме. Маннитол содержит в своей структуре шесть гидроксильных групп, поэтому при определенных условиях может образовываться сложный эфир маннитола и бортезомиба, который в сухом состоянии является более стабильным соединением чем бортезомиб. Для содействия образованию сложного эфира маннитола и бортезомиба необходимо добавление к водному раствору, содержащему маннитол и бортезомиб, спирта, например, такого спирта как третбутанол, и последующее удаление спирта и воды из раствора при невысоких температурах, например, с помощью лиофилизации раствора. Технический результат, который достигается изобретением- наличие в фармацевтической композиции такого активного компонента как бортезомиб, расширяет круг онкологических заболеваний, которые можно лечить с помощью фармацевтической композиции- наличие у фармацевтической композиции маннитола и получение фармацевтической композиции с помощью раствора, содержащего бортезомиб,маннитол, трет-бутанол и воду, позволяет получать модифицированную и более стабильную форму бортезомиба, которая повышает стабильность фармацевтической композиции в сухом состоянии и увеличивает время хранения фармацевтической композиции перед ее использованием- получение фармацевтической композиции с помощью лиофилизации раствора, содержащего бортезомиб, маннитол, трет-бутанол и воду, позволяет получать модифицированную и более стабильную форму бортезомиба, которая повышает стабильность фармацевтической композиции в сухом состоянии и увеличивает время хранения фармацевтической композиции перед ее использованием- значения концентраций бортезомиба, маннитола и трет-бутанола являются оптимальными, так как меньшие значения концентраций этих веществ в растворе приведут к уменьшению количества образованной модифицированной формы бортезомиба, а большие значения концентраций этих веществ в растворе не дают значительного эффекта на процесс образования модифицированной формы бортезомиба и приводять к неоправданным затратам бортезомиба, маннитола и трет-бутанола. Фармацевтическую композицию по изобретению можно получать с помощью следующего процесса. Сначала в емкости осуществляют перемешивание смеси трет-бутанола и бортезомиба. Затем эту смесь нагревают до температуры 45 С, добавляют маннитол,при перемешивании добавляют воду до необходимого количества объема раствора, и перемешивают раствор до полного растворения бортезомиба и маннитола. Птом раствор охлаждают и осуществляют лиофилизацию охлажденного раствора под вакуумом до удаления трет-бутанола и воды с получением готовой фармацевтической композиции. Далее описаны возможные примеры количества компонентов фармацевтической композиции, которые используют для приготовления раствора. Пример 1. Для приготовления 1 литра раствора используют 0,7 грамма бортезомиба, 8 граммов маннитола, 0,2 литра трет-бутанола, и воды до объема раствора 1 литр. Пример 2. Для приготовления 1 литра раствора используют 0,9 грамма бортезомиба, 11 граммов маннитола, 0,4 литра трет-бутанола, и воды до объема раствора литр. Пример 3. Для приготовления 1 литра раствора используют 1,1 грамма бортезомиба, 9 граммов маннитола, 0,5 литра трет-бутанола, и воды до объема раствора 1 литр. Пример 4. Для приготовления 1 литра раствора используют 1,3 грамма бортезомиба, 14 граммов маннитола, 0,6 литра трет-бутанола, и воды до объема раствора 1 литр. Фармацевтическую композицию используют в виде раствора для инфузий или иньекции, который получают путем добавления к фармацевтической композиции воды или раствора хлорида до получения растовора с концентрацией бортезомиба приблизительно 1 мг/мл. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела два раза в неделю на протяжении двух недель (1, 4, 8 и 11 день) со следующим 10 дневным перерывом (12 - 21-й дни). Цикл лечения составляет 21 день. Между введениями следующих доз раствора фармацевтической композиции должно пройти не менее 72 часов. Приведенные примеры лишь иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний,включающая активный компонент и вспомогательный компонент,отличающаяся тем, что в качестве активного компонента содержит бортезомиб, а в качестве вспомогательного компонента содержит маннитол,при этом соотношение между бортезомибом и маннитолом по массе составляет в пределах от 112 до 18, причем фармацевтическая композиция получена лиофилизацией раствора, который содержит бортезомиб, маннитол, трет-бутанол и воду при концентрации бортезомиба в растворе 0,71,3 мг/мл, концентрации маннитола в растворе 7-13 мг/мл, концентрации трет-бутанола в растворе 0,20,6 мл/мл.