Бромид L-(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана с чистотой 90-100% и ингаляционный препарат для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином

(51)7 07 451/10, 61 31/46,61 11/06 НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) БРОМИД -(-)-ЭНАНТИОМЕРА (ЭНДО,СИН)-(-)-3-(3-ОКСИ-1-ОКСО-2-ФЕНИЛПРОПОКСИ)-8-МЕТИЛ-8-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-8-АЗОНИАБИЦИКЛО 3.2.1 ОКТАНА С ЧИСТОТОЙ 90-100 И ИНГАЛЯЦИОННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ БРОНХОСПАЗМА,ВЫЗВАННОГО АЦЕТИЛХОЛИНОМ(57) Описывается бромид -(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил 8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло 3.2.1 окстана с чистотой 90-100 , предпочтительно 95 -100 . Данное соединение может представлять собой активное вещество ингаляционного препарата для ингибирования вызванного ацетилхолином бронхоспазма, который может еще содержать обычные вспомогательные вещества и/или носители и/или другие лекарственные вещества. Изобретение относится к средствам с бронхоспазмолитической активностью, в частности, к бро 8279 миду -(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1 оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8 азониабицикло 3.2.1 октана с чистотой 90-100 и ингаляционному препарату для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином. Известно применелие (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1 оксо-2-фенилпропокси)-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло 3.2.1 октана и его соли, в частности, его бромида, известного под названием ипратропиумбромид, в качестве активного вещества в лекарствах с антихолинергической активностью (см. заявку. 41 10 861, кл. В 65 Н 3/08, опуб. 08.10.1992 г.). Задачей изобретения является расширение ассортимента бронхоспазмолитических средств. Поставленная задача решается предлагаемым бромидом -(-)-энантиомера(эндо,син)-(-)-3-(3-окси 1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)8-азониабицикло 3.2.1 октана с чистотой 90-100 ,предпочтительно 95 -100 . Поставленная задача также решается ингаляционным препаратом для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином, содержащим бромид -(-)энантиомера вышеуказанного октана и, при необходимости, обычные вспомогательные вещества и/или носители и/или другие лекарственные вещества. Получение бромида -(-)-энантиомера вышеуказанного соединения, ипратропиума, поясняется следующим примером. Пример 1 18 г бромида ипратропиума отделяют жидкостной хроматографией под давлением на колонке типа(250 х 20 мм) в подвижной фазе, содержащей гексан, метанол, этанол и насыщенный раствор бромида натрия в среде спирта в соотношении 6002501501 (скорость подачи 6 мл/мин, длина волны 254 нм, чувствительность 0,5 абсорбционной единицы ,исходный раствор 1 г бромида ипратропиума в среде 5 мл этанола 5 мл подвжиной фазы 2,5 мл концентрированной уксусной кислоты. Путем повторной хроматографии и перекристаллизации из этанола получают -(-)-энантиомер,белые кристаллы, т.п. 239-240 С (разл.), удельное вращение 20 -24,06 (с 1,014 Н 2 О), чистота энантиомера 97,4(в результате жидкостной хроматографии под давлением). Элементарный анализ и спектр подтверждают наличие указанного энантиомера. Предлагаемое активное вещество можно переводить в ингаляционные препараты, примеры которых приводятся ниже. Примеры препаратов(данные по содержанию ингредиентов указаны в весовых процентах) Пример 2 Аэрозоли Предлагаемое активное вещество 0,005 Сорбитантриолеат 0,1 Монофтортрихлорметан и дифтордихлорметан в соотно 2 шении 23 до 100 Полученную путем перемешивания ингредиентов суспензию помещают в обычный баллон с клапанным устройством и распылительной головкой. При каждом нажатии выделяется, например, 50 мкл суспензии. Активное вещество может содержаться,при необходимости, и в более высоких дозах (например, 0,02 вес.). Вместо хлорсодержащих пропеллентов можно также использовать альтернативные пропелленты,как 1,1,1,2-тетрафторэтан и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Пример 3 Ингаляционные порошки Микронизированные порошки с размером частиц 0,5 - 7 мкм смешивают с микронизированной лактозой и подают, при необходимости, вместе с другими добавками в твердые желатиновые капсулы. В каждую капсулу подают, например, 0,01 мг активного вещества и 5 мг лактозы. Для ингаляции можно использовать стандартные ингаляторы. Пример 4 Ингаляционные растворы Можно также использовать жидкие растворы активного вещества, причем для получения аэрозоли можно использовать, например, устройство, описанное в международной опубликованной заявке 91/14468. При каждом нажатии выделяется, например, 0,005 мг активного вещества. Лучшая биологическая активность предалагаемого -(-)-энантиомера по сравнению с рацематом подтверждается результатами опытов на наркотизированных собаках, которые представлены на приложенном рисунке. На рисунке показано -ное ингибирование вызванного ацетилхолином бронхоспазма в зависимости от времени. При этом пунктирная линия показывает ингибирование при использовании бромида-(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(-3-окси-1-оксо-2 фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло-3.2.1 октана, а сплошная линия - ингибирование при использовании соответствующего рацемата. Дают 5 мкг чистого 1-(-)-энантиомера и,соответственно, 10 мкг рацемата. Чистый-(-)-энантиомер дают 5 экспериментальным животным, а рацемат - 7 экспериментальным животным. Рисунок показывает, что ингибирование вызванного ацетилхолином бронхоспазма у собаки достигает своего пика (приблизительно 55 ) через 10 минут после дачи аэрозоли, содержащей предлагаемый -(-)-энантиомер бромида ипратропиума(см. сплошную кривую), а через 60 минут уже достигается исходный уровень. При использовании того же количества -(-)-энантиомера, содержащегося в исследуемом рацемате, через 10 мин достигается 60 -ное ингибирование, а только через 180 минут достигается исходный уровень. Согласно измеряемым периодам полураспада,продолжительность активности предлагаемого -(-)энантиомера приблизительно в 4 раза дольше продолжительности активности рацемата. 8279 Предлагаемое активное вещество можно также использовать в комбинации с другими лекарственными веществами, например, 2-миметическими средствами, причем по сравнению с раздельным применением используемые дозы 2-миметических средств составляют 50-100 . В качестве примера можно назвать бамбутерол,битолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол,формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол,прокатерол, репротерол, зальбутамол, зальметерол,зульфонтерол, тербуталин, тулобутерол, 1-(2-фтор-4 оксифенил)-2-4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламиноэтанол,эритро-5-окси-8-(1-окси-2-изопропиламинобутил)-2 Н-1,4-бензоксазин-3-(4 Н)-он,1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет.бутиламино)-этанол, 1-(4-этоксикарбониламино-3 циан-5-фторфенил)-2-(трет.-бутиламино)-этанол. Возможны комбинации с ингаляционно применяемыми стероидами, такими, как будезонид, бек лометазон (или 17,21-дипропионат), дексаметазон 21-изоникотинат, флунизолид, а также с противоаллергическими средствами, такими, как динатрийкромогликат, недокромил, эпинастин. Эти вещества можно также использовать в равных или меньших дозах, чем при их раздельном применении. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Бромид -(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3 окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло 3.2.1 октана с чистотой 90100 , предпочтительно 95-100 . 2. Ингаляционный препарат для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином, отличающийся тем, что он содержит соединение по п. 1 и, при необходимости, обычные вспомогательные вещества и/или носители и/или другие лекарственные вещества.