1-Метил-7-метокси-2-(2-оксо-2-фенилэтил)-9Н-пиридо[3,4-b]индол-2-иний бромид, обладающий выраженной антимикробной активностью

(51) 07 35/00 (2006.01) 07 471/02 (2006.01) 61 31/40 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ бромиду (1), производному алкалоида индольного ряда гармина Целью изобретения является расширение арсенала лекарственных средств, природного происхождения на основе алкалоидов и их производных,обладающих выраженной антимикробной активностью. На основе доступного растительного алкалоида гармина синтезировано его производное - 1-Метил 7-метокси-2-(2-оксо-2-фенилэтил)-9 Н-пиридо 3,4 индол-2-иний бромид, обладающий выраженной антимикробной активностью в отношении грамположительного штамма. Экспериментально установлено, что 1-Метил-7 метокси-2-(2-оксо-2-фенилэтил)-9-пиридо 3,4 индол-2-иний бромид обладает выраженной антимикробной активностью в концентрации 1 мкг/мл в отношении грамположительного штаммаи превосходит по активности препарат сравнения бензилпенициллина натриевую соль в 1.3 раза.(72) Нурмаганбетов Жангельды Сейтович Турмухамбетов Айбек Журсунович Сейдахметова Роза Батталовна Жарылгасина Гульнара Темешевна Адекенов Сергазы Мынжасарович(73) Акционерное общество Международный научно-производственный холдинг Фитохимия(57) Изобретение относится к области химии природных и физиологически активных веществ,конкретно к 1-Метил-7-метокси-2-(2-оксо-2 фенилэтил)- 9 Н-пиридо 3,4- индол-2-иний Изобретение относится к области химии природных и физиологически активных веществ,конкретно к 1-Метил-7-метокси-2-(2-оксо-2 фенилэтил)9-пиридо 3,4-индол-2-иний бромиду, производному алкалоида индольного ряда гармина имеющего следующую структуру (1) Близким аналогом по гетероциклической структуре является сангвиритрин (2) обладающий антибактериальной активностью(Машковский М.Д., Лекарственные средства. Москва Новая волна, 2007. .959-960). Известен аналог антибактериальный препарат сангвиритрин (2)растительного происхождения, в состав которого входят бисульфаты алкалоидов сангвинарина и хелетрина(Машковский М.Д., Лекарственные средства. Москва Новая волна, 2007. - .959-960). Препарат имеет существенные недостатки вызывает аллергические реакции, диспепсию, абдоминальные боли. Ближайшим аналогом является бензилпенициллина натриевая соль фармакопейный препарат, который выпускается в виде порошка для приготовления раствора для инъекций (Бициллин-1, Бициллин-3, Бициллин-5)(Машковский М.Д., Лекарственные средства. Москва Новая волна, 2007. .770-772). Препарат имеет существенные недостатки аллергические реакции (гипертермия, крапивница, кожная сыпь,сыпь на слизистых оболочках, артралгия,эозинофилия,ангионевротический отек,интерстициальный нефрит, бронхоспазм) снижение насосной функции миокарда. Целью данного изобретения является расширение арсенала лекарственных средств,природного происхождения на основе алкалоидов и их производных,обладающих выраженной антимикробной активностью. Целевой продукт - 1-Метил-7-метокси-2-(2-оксо 2-фенилэтил)-9-пиридо 3,4-индол-2-иний бромид (1) получен при взаимодействий гармина с фенацилбромидом. Фенацилбромид растворяют в этаноле,добавляют гармин и кипятят. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и высушивают. ИК-спектр ( , см-1) 3057, 3014, 2951, 1691,1633, 1595, 1565, 1530, 1469, 1434, 1340, 1296, 1228,1164, 1134, 1079, 1026, 990, 925, 811, 796, 761, 685,632. УФ- спектр (макс, нм (202 (5.30), 204 (5.31),254 (5.53), 291 (5.67), 295 (5.68), 336 (5.81), 490 2 Н, ), 8.32 (1 Н, д.,5.6, Н-4), 8.42 (1 Н, д.,5.6, Н- 3), 12.65 (1 Н, с., ). Спектр ЯМР 13 С (75.47 МГц, -6, С, м.д.) 15.22 (к., СН 3), 55.79 (к., СН 3), 62.68 (т., СН 2),94.09 (д., С-8), 125.08 (д., С-5), 113.38 (д., С-4),114.06 (д., С-6), 114.45 (с., С-4), 124.49 (д., С-4),128.51 (д., С-3,5), 129.12 (д., С- 2,6), 131.43 (с., С 9 а), 133.52 (с., С-4 а), 134.86 (с., С-1), 137.51 (д., С-3),139.41 (с., С-1), 147.96 (с., С-8 а), 162.97 (с., С-7),191.52 (с., С). Элементный анализ Найдено,С 61.72 Н 3.987.14 В 19.91. 211822. Вычислено,С 61.46 Н 4.396.83 В 19.51. Пример Получение 1-Метил-7-метокси-2-(2 оксо-2-фенилэтил)9-пиридо 3,4-индол-2-иний бромида. Смесь 0.6 г (0.28 ммоль) гармина и 0.6 г (0.30 ммоль) фенацилбромида кипятят при температуре 75-80 С в 15 мл этанола 30 минут до полного растворения. Реакционную смесь упаривают наполовину, к остатку добавляют 5 мл этилацетата и охлаждают. Образовавшийся осадок отфильтровывают, получают соль в виде желтых кристаллов. Выход 0.516 г (86), т.пл. 280 С (разл.). Антимикробнная активность. Эффективность противомикробного средства изучалась в экспериментах. Эксперимент проводился в отношении следующих штаммов грамположительных бактерий,грамотрицательных бактерий,методом диффузии в агар. Культуры выращивают на жидкой среде 7.30.2 при температуре от 30 до 35 С в течение 18-20 часов. Культуры разводят 11000 в стерильном 0.9 растворе натрия хлорида изотоническом, вносят по 1 мл в чашки с соответствующими элективными питательными средами для изучаемых тестштаммов и засевают по методу сплошного газона. После подсушивания на поверхности агара формируют лунки размером 6.0 мм, в которые вносят растворы исследуемого образца,бензилпенициллина натриевую соль. В контроле используют 96 этиловый спирт в эквиобъемных количествах. Таким образом, исследуемый образец испытывают в количестве 1 мкг, а препарат сравнения в количестве 1 мг. Посевы инкубируют при 37 С, учет растущих культур проводят через 24 часа. Антимикробную активность исследуемого образца оценивают по диаметру зон задержки роста тест-штаммов (мм). Диаметр зон задержки роста меньше 10 мм и сплошной рост в чашке оценивают как отсутствие антимикробной активности, 10-15 мм- слабая активность, 15-20 мм - умеренно выраженная активность, свыше 20 мм - выраженная. Установлено, что 1-Метил-7-метокси-2-(2-оксо 2-фенилэтил)-9-пиридо 3,4-индол-2-иний бромид в концентрации 1 мкг/мл проявляет выраженную антимикробную активность в отношении грамположительного штамма действием в экспериментев отношении грамположительного штаммаи превосходит в 1.3 раза по активности фармакопейный препарат бензилпенициллина натриевую соль. Таблица Антимикробная активность 1-Метил-7-метокси-2-(2-оксо-2-фенилэтил)-9-пиридо 3,4-индол-2-иний бромида Результаты скринингового исследования антимикробной активности приведены в таблице. Предлагаемое средство можно эффективно использовать в качестве антимикробного средства. Оно обладает выраженным противомикробным 1 -Метил-7-метокси-2-(2-оксо-2 фенилэтил)-9-пиридо 3,4-индол 2- иний бромид Препарат Бензилпенициллин сравнения натриевая соль