Способ получения изониазида

(51) С 07 С 243/36 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ и может быть использовано в медицине при получении противотуберкулезных препаратов. В результате нагревания смеси изоникотиновой кислоты, гидразингидрата и о-или м-ксилола в мольном соотношении 11,1-1,51-1,5 в инертной атмосфере до кипения при непрерывном удалении воды с помощью ксилола с возвратом его в реакционную смесь, которую после отгонки воды охлаждают до комнатной температуры,с последующей отгонкой гидразингидрата и ксилола досуха при пониженном давлении и температуре бани 50-60 С, с дальнейшей перекристаллизацией целевого продукта из спирта, выход последнего составляет 87,3-91,1.(72) Габдуллина Люция Фазыловна Сембаев Даурен Хамитович Михайловская Татьяна Петровна Ивановская Фаина Алексеевна(73) Акционерное общество Институт химических наук имени А.Б. Бектурова(57) Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения изониазида, 18911 Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения изониазида,и может быть использовано в медицине при получении противотуберкулезных препаратов. Известен способ получения изониазида из 4 цианпиридина,включающий нагревание 4 цианпиридина с дистиллированной водой до 40 С,прибавление 8-ного водного раствора гидроксида натрия, кипячение в течение часа, приливание 49,2-ного водного раствора гидразингидрата и выдерживание смеси в течение 3-х часов при 100104 С, а затем - при 0 С в течение 12 часов с последующим фильтрованием продукта, его промывкой, сушкой, перекристаллизацией и выдерживанием в течение 12 часов и дальнейшим выделением целевого продукта. Общий выход изониазида составляет 69,3 Сычева Т.П., Павлова Т.Н., Щукина М.Н. Синтез изониазида из 4 цианпиридина//Хим-фарм. журн.-1972.11. с.6-8. Недостатками известного способа являются низкий выход изониазида, длительность и трудоемкость процесса. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к заявляемому техническому решению является способ получения изониазида, включающий нагревание до кипения смеси изоникотиновой кислоты и гидразингидрата при непрерывном удалении воды с помощью бутанола - вещества, образующего с водой азеотропную смесь, с возвратом его в реакционную массу, охлаждение последней до 20 С после отгонки воды,фильтрование выделившегося осадка изониазида,промывание его спиртом с последующей перекристаллизацией из воды. Общий выход изониазида составляет 81-87 А.с. СССР, 106220, кл. 07 213/86, 1957. Недостатками известного способа являются высокая температура перекристаллизации изониазида и сложность процесса, а также низкий выход целевого продукта. Задача изобретения заключается в разработке способа получения изониазида. Технический результат состоит в повышении выхода изониазида и снижении температуры его перекристаллизации. Технический результат достигается способом,включающим нагревание смеси изоникотиновой кислоты, гидразингидрата и о-или м-ксилола в мольном соотношении 11,1-1,51-1,5 в инертной атмосфере до кипения при непрерывном удалении воды с помощью ксилола - вещества, образующего с водой азеотропную смесь, с возвратом его в реакционную массу, которую после отгонки воды охлаждают до комнатной температуры,с последующей отгонкой гидразингидрата и ксилола досуха при пониженном давлении и температуре бани 50-60 С, с дальнейшей перекристаллизацией целевого продукта из спирта. Существенным отличием предлагаемого способа от прототипа является то, что нагревание исходных веществ осуществляют в инертной атмосфере, а для удаления воды используют ксилол (о-или м-),который берут согласно заявляемому мольному соотношению исходных компонентов, и отгоняют его и гидразингидрат при пониженном давлении и температуре бани 50-60 С досуха, при этом перекристаллизацию изониазида проводят из спирта. Это позволяет повысить выход целевого продукта и снизить температуру перекристаллизации, т.к. способствует сохранению в изониазиде нестабильной при повышенных температурах - -2 группы, подверженной реакциям разложения, в том числе гидролиза. Кроме того, предлагаемый способ позволяет также снизить расход гидразингидрата до 1,1-1,5 молей на моль исходной изоникотиновой кислоты. Пример 24,6 г (0,2 моля) изоникотиновой кислоты, 15,0 г (0,3 моля) гидразингидрата и 24,5 мл(0,2 моля) о-ксилола, что соответствует мольному соотношению 11,51, нагревают до кипения в атмосфере азота. Воду непрерывно удаляют с помощью о-ксилола, который возвращают в реакционную смесь. После отгонки воды реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме досуха, при этом температура бани не превышает 60 С. Полученный продукт перекристаллизовывают из метанола и сушат при температуре 50 С. Выход изониазида составляет 91,1. Остальные примеры приведены в таблице. Таблица Мольное соотношение изоникотиновая кислота гидразингидрат ксилол 18911 Примечаниядля отгонки воды в примерах 1,3 и 4 используют о-ксилол, 2 и 5 - м-ксилол для создания инертной атмосферы в примерах 1 и 4 используют азот 2 -гелий 3 и 5 - аргон для перекристаллизации целевого продукта в примерах 1,2 и 5 используют метанол, 3 и 4-этанол. Как видно из таблицы, предлагаемый способ получения изониазида по сравнению с прототипом позволяет повысить выход целевого продукта изониазида - до 87,3-91,1, а также снизить температуру его перекристаллизации на 21,7-35,3 С. Заявляемый способ не требует дополнительного аппаратурного оформления и может быть реализован на стандартном оборудовании на любом предприятии органического синтеза. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ получения изониазида, включающий нагревание до кипения смеси изоникотиновой кислоты и гидразингидрата при непрерывном удалении воды с помощью вещества, образующего с водой азеотропную смесь, с возвратом его в реакционную массу, которую охлаждают до комнатной температуры после отгонки воды с последующей перекристаллизацией целевого продукта, отличающийся тем, что нагревание ведут в инертной атмосфере, в качестве вещества для удаления воды используют о-или м-ксилол,который берут в мольном соотношении изоникотиновая кислотагидразингидратксилол 11,1-1,51-1,5 и дополнительно проводят отгонку гидразингидрата и ксилола при пониженном давлении и температуре бани 50-60 С досуха, а для перекристаллизации целевого продукта используют спирт.