Способ получения 2-бром-альфа-эргокриптина

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАНПредлагается усовершенствованный способ получения 2-бромчфэргокриптина, являющегося биологически активным соединением.известен способ получения 2-бромчыгэргокриптина путем бромирования ыгэргокриптина с применением в качестве бромирующего агента Нбромсукцини мида Нбромкапролактама, Мбромфтал имида и элементарного брома в таком растворителе, как диоксан. Выход 2 оромдэргокрнптина составляет 3040 1.Однако, несмотря на большой иэбы ток броМРУЮщего агента, процесс проходит неселективно и неколичественно.Дель изооретения - увеличениевы хода целевого продукта и повыеиие селективности процесса.Предлагаемый способ получения 2-оромЫэргокриптина отличается тем( что ыгэргокрнптин бромируют пирроли донгидротрибромидом или Н-бромсахарином при температуре от комнатнои до 55 С в растворе простого циклического эфира - диоксана или тетрагидрофурана причем процесс проводят В инертной атмосфере в присутствии 2,2 -азо-бис-(2 метнлпропионитрила)взятого в качестве инициатора раднт капов. Преимуществом способа является повшение выхода целевого продукта н увеличение селективности процесса. инертной атмосферой может служить любоя инертный газ, например азот. для проведения реакции обменного разложения к раствору.1-эргокриптина в простом циклическом эфире добавляют при перемешивании в инертнои атмосфе ре бромирующее средство и инициатор радикалов. при таков реакции обменного равложення образование побочным продуктов очень мал 9 во всяком случае значительно меньшее, чем при применении другого оромирующего средства. На каждым моль аэргокрнптииа при меняют 112 молъоромирующего средства. 2 БромчК-эргокриптин является менее полярным соединением, чем 4 гэрго криптин. на пластинке из кизельгура(Мерк 60) при.проявлении с подвижной фазой в виде смеси хлороформа с метанолом 10025 (объем на объем) 2-бром 4 эргокриптин характеризуется показателем П 0,55, а эргокриптин показателем К 0,40.Чистыя 2 оЬомцэргокриптин имеет т.пл.215-217 С (с разложением), его удельное оптическое вращение составляетфЫинус 19 О 192(С 1, ме.тилеихлорид)1 2-Бромагэргокриптин в форме своЕодного основания нерастворим и нерименим для терапевтических ценен. Поэтоя причине его переводит в водорастворимую Физиологически при-. емлемую соль, являющуюся продуктом присоединения кислоты, предпочтительно метансульфокислотн,П р и м е р 1. 2,3 г (4 д 0 ммоль) пьэргокриптина растворяют при 50 С в атмосфере азота в 100 мл чистого при перемешивании добавляют раствор 2 г (403 моль) пирролидон-цидротриоромида и 0,12 г(07 ммоль) 2,2 азо-бис(2-метилпропнонитрила) в 90 мл диоксана. Через 30 мин реакцию прекращают и растворитель выпаривают в вакууме. Сухои остаток растворяют в 100 мл хлороформа и трехкратно экстрагируют,. отмывают хлороформом, карбоната натрия в воде. ХлороформнуюФазу высушивают сульфатом натрия и упаривают до 1/7 части первоначальд ного объема. Концентрат помещают В колонку диаметром 5 см, заполненную 230 мл микропористых стекол СР 75 увлажненных хлороформом. Адсорбент Фракции, содержащие 2 бром 1-эргокриптин, консуха. Сухой остаток перекристаллизовыъают из диизопропилового эФира.По лучают 2,05 г (782 Ъот теоретического выхода)2 бромаэргокриптииа с т.пл. 215-217 С 2 минус 190П р и м е р 2. 2,07 г (359 молд а-зргокриптииа растворяют в атмосфере азота в 100 мл чистого тетра гидр 0 ФУраиа. При перемешивании дооавна. После двухдневного выдерживания при комнатной температуре растворитель выпаривают в вакууме. Сухои остаток отделяют и очищают, как указано в примере 1.П р и м е р 3. 2,3 г (40 ммоль) дгэргокриптина в атмосфере азота растворяют в 100 мл чистого тетрагидрофурана. при перемешивании добавляют раствор 1,08 г (412 ммоль)ЬРбромса харина и 0,13 г (078 моль) 22 аэо-бис(2-метилпропионитрила) в 90 мл тетрагидрофурана. после двухдневного выдерживания при комнатной температуре растворитель выпаривают в вакууме. Сухой остаток изолируют иочи щают как описано в примере 1.Способ получения 2 бромгэргокриптина путем бромирования азартокриптина, растворенного в простом циклическом эфире - диоксане или тетрагидрофуране - при температуре от комнатной до-55 С о т л и ч а ю Щ И И С Я тем, ЧТО, С ЦеЛЬЮ повышения выхода целевого продукта и уве личения селективности процесса, в качестве агента бромированияиспольэуют пирролидонгидротриброммд или М-бромсахарин и процесс проводят в ииертнои атмосфере в присутствии 2,2 аэобис-12-метилпропиоиитрила) в качестве инициатора радикалов.Источники информации, принятые во внимание при экспертизеОтветственный за выпуск Э.3.ФаИзова