Способ получениия соли клавулановой кислоты

(51)7 07 503/06, 503/18, 61 31/42 НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) КУК Майкл АланВЭББ Джеффри Клайв(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ КЛАВУЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ(57) Способ получения соли клавулановой кислоты,в котором органический или частично разбавленный водой раствор клавулановой кислоты контактирует в области высокой турбулентности и/или сдвигового напряжения с соединением предшественником соли с образованием раствора соли клавулановой кислоты в водной фазе, затем органический растворитель и водные фазы разделяют на стадии сепарации, после чего следует стадия, в которой заданную соль клавулановой кислоты выделяют из раствора в виде твердого вещества. 9935 Настоящее изобретение описывает способ приготовления солей клавулановой кислоты. Клавулановая кислота)-(2,5)-3-(2 Гидроксиэтилиден)-7-оксо-1-азабицикло 3.2.0 гептан-2-карбоновая кислота) является ингибитором лактамазы, которая находит промышленное применение в виде компонента фармацевтических составов, обычно в форме е солей. В промышленных целях клавулановая кислота производится культурой микроорганизмов, например, как описано в 1508977. Клавулановая кислота или е соли могут быть выделены из среды культуры различными способами, но обычно сначала из среды культуры удаляются клетки .такими методами, как фильтрация, центрифугирование, прежде чем начать процедуры экстрагирования. Клавулановая кислота или е соли можно экстрагировать из очищенной среды культуры различными способами. Экстракция растворителем из холодной очищенной среды культуры регулируется до кислотных значений рН, и методы использования анионной природы клавулановой кислоты при нейтральном рН, такие как использование анионообменных смол, оказались особенно успешными. Другой особенно применимый метод заключается в образовании эфира клавулановой кислоты, очищении эфира и регенерации из него кислоты или ее солей. Способы экстрагирования для получения клавулановой кислоты или ее солей можно схематически разделить на процесс первоначального отделения и последующий процесс очистки. Приемлемые способы первоначального отделения включают экстрагирование с помощью растворителя свободной клавулановой кислоты. В процессе экстракции растворителем клавулановая кислота экстрагируется в органический растворитель из холодной очищенной среды культуры, которая может быть вообще бульоном, отрегулированным до кислотного значения рН. В одном способе экстрагирования растворителем клавулановой свободной кислоты очищенная среда охлаждается, и рН понижается до диапазона рН 1-2 путем добавления кислоты при смешивании с органическим растворителем, существенно разбавленным водой. Подходящими кислотами, используемыми для понижения рН, являются соляная, серная,азотная, фосфорная и другие аналогичные неорганические кислоты. Подходящими органическими растворителями являются н-бутанол, этилацетат, нбутилацетат и метилизобутилкетон и другие подобные растворители. Метилизобутилкетон является особенно подходящим растворителем для использования в экстрагировании подкисленного фильтрата культуры. После разделения фаз клавулановая кислота оказывается в растворе в органической фазе. Клавулановую кислоту можно обратно извлечь из органической фазы в новую водную фазу путем использования большей растворимости в воде, например, солей клавулановой кислоты щелочных металлов и щелочноземельных металлов в воде. Таким 2 образом, клавулановую кислоту можно обратно экстрагировать из органического растворителя в водный раствор или суспензию основания щелочного металла или щелочноземельного металла, такого как гидрокарбонат натрия, буферный раствор гидрофосфата калия или карбонат кальция, или в воду,обеспечивая приблизительно нейтральное значение рН, например, рН 7. Данный водный экстракт после разделения фаз можно сконцентрировать при пониженном давлении. Можно применить также сушку вымораживанием для получения твердого полуфабриката соли клавулановой кислоты. Такие твердые полуфабрикаты являются устойчивыми, если хранятся в виде твердого вещества при -20 С. Аналогичный процесс описан в 1563103. Данный процесс может быть модифицирован известными способами, например, с помощью дополнительных этапов очистки, применяемых к органической фазе растворителя для удаления из нечистой клавулановой кислоты примесей с большим молекулярным весом. Дальнейшим способом вторичной очистки клавулановой кислоты является процесс, описанный,например, в ЕР 0026044, в котором раствор нечистой клавулановой кислоты в органическом растворителе контактирует с -бутиламином для образования -бутиламиновой соли клавулановой кислоты,которая затем отделяется, таким образом отделяя клавулановую кислоту от примесей, остающихся в органическом растворителе, и затем соль преобразуется обратно в клавулановую кислоту или в производное клавулановой кислоты, такое как соль щелочного металла или эфир. Другие известные способы вторичной очистки включают использование других органических аминов, таких как диэтиламин,три-(низший алкил) амины, диметиланилин и диизопропилетилендиамин, для образования солей и/или других их производных с клавулановой кислотой. Характерным недостатком данных способов очистки является то, что они могут внести малые количества амина или оставить остаточные следы солей клавулановой кислоты с амином в конечном продукте. При приготовлении клавуланата калия, такие процессы обратного экстрагирования создают проблемы, так как клавуланат калия является особенно водочувствительным. В обычных способах обратного экстрагирования клавуланат калия может оставаться в контакте с водой в течение длительного времени, обычно около часа и более, так как концентрация раствора клавуланата калия нарастает при относительно спокойных обычно используемых условиях смешения и разделения, и это может привести к экстенсивной гидролитической деструкции. Изобретатели открыли и улучшили способ приготовления клавулановой кислоты, в котором деструкция уменьшена. Настоящее изобретение включает в себя улучшенный способ приготовления соли клавулановой кислоты, где раствор клавулановой кислоты или ее неустойчивого производного соединения в органическом растворителе или в смеси растворителя с 9935 водой, в области интенсивной турбулентности и/или касательного напряжения, приводят в контакт с соединением предшественником соли с образованием катиона с противоанионом в растворе или суспензии, когда противоион способен обмениваться с анионом клавуланата в присутствии воды, так что в водной фазе образуется раствор соли клавулановой кислоты, затем осуществляется физическое разделение органического растворителя и водных фаз в процессе этапа разделения, сопровождаемого дополнительным этапом обработки, на котором указанная соль клавулановой кислоты отделяется от раствора в виде твердого вещества. Подходящие соли клавулановой кислоты, приготавливаемые с помощью настоящего способа, включают в себя соли щелочных и щелочноземельных металлов. Особенно предпочитаемой солью является клавуланат калия, так как он широко используется в фармацевтических составах, в которых клавуланат выполняет функции ингибитора -лактамазы. Подходящие органические растворители включают в себя те, которые описаны выше, например, нбутанол, этилацетат, н-бутилацетат, и кетоны общей формулы 12, где 1 и 2 независимо являются С 1-10 алкильными группами, в частности метилизобутилкетоном. Раствор клавулановой кислоты может содержать примеси, например, примеси с большим молекулярным весом, такие, которые могут присутствовать, если раствор был получен с помощью первичного процесса отделения, как описано выше, но его желательно подвергнуть способу предварительной очистки для удаления, по крайней мере, некоторых из примесей. Подходящие способы предварительной очистки включают фильтрацию и обработку с помощью активированного угля. Раствор может также содержать небольшие количества растворенной или взвешенной воды, но желательно, чтобы раствор был получен из первичного процесса отделения, его можно подвергнуть обезвоживанию, например, центрифугированию для удаления капель взвешенной воды. Подходящая концентрация для раствора клавулановой кислоты или ее нестойкой производной приблизительно составляет от 500 до 20000 мкг/мл(от 0,0025 М до 0,1 М), например, около 10005000 мкг/мл (т. е. от 0,005 М до 0,025 М), типично около 3000 1000 мкг/мл (т. е. 0,015 М 0,005 М),при выражении через содержание клавулановой кислоты. Подходящие неустойчивые производные клавулановой кислоты включают легко разлагающиеся эфиры, такие как силильные эфиры. Термин клавулановая кислота, используемый здесь и далее, указывает как на свободную клавулановую кислоту, так и на такие нестойкие производные. Подходящими солеобразующими катионами являются катионы щелочных металлов и катионы щелочноземельных металлов, в частности калия. Подходящие противоанионы включают базисные анионы, такие как карбонат водорода, карбонат или сульфат водорода и, в частности, анионы слабых органических карбоновых кислот, таких как описы ваемые формулой -СО 2 Н, гдеявляется С 1-10 алкилом, например, 1-8 алкилом. Подходящие карбоновые кислоты включают уксусную, пропионовую и этил-гексановую, такую как 2-этил-гексановая, кислоту. Подходящими соединениями предшественника соли, включающими указанные ионы, являются водородный карбонат натрия или калия, водородный фосфат калия или карбонат кальция и, особенно, в случае приготовления клавуланата калия, 2-этилгексаноат калия. Другие подходящие соединения предшественников солей включают ионообменные смолы, которые могут быть твердыми или жидкими и включать солеобразующий катион, такой как калий, который может образовывать соль с клавулановой кислотой. Клавулановая кислота или ее производная может контактировать в растворе с соединением предшественника соли путем растворения или взвешивания соединения предшественника в растворителе и смешения двух растворов или раствора и суспензии. Один и тот же органический растворитель может быть использован для клавулановой кислоты и предшественника. В случае 2-этил гексаноата калия,как соединения предшественника соли, такой раствор в органическом растворителе, таком как метилизобутилкетон, может быть подходящим от 0,5 до 5,0 М, например, от 1,0 до 3,0 М, соответственно 2,0 0,5 М в 2-этил-гексаноате калия. Воду в области контакта можно обеспечить рядом способов, как это обсуждается ниже, и один и более из этих способов может быть использован в качестве альтернативы или совместно. Например, соединение предшественника соли может быть само растворено или суспендировано в воде или воде, содержащей растворенный органический растворитель, и контактировать само по себе с раствором клавулановой кислоты. Например, раствор клавулановой кислоты может содержать растворенную или суспендированную воду, например,как указано выше. Например, соединение предшественника соли может быть растворено или суспендировано в органическом растворителе, например,растворяется один и тот же растворитель, такой как клавулановая кислота, и эти растворители могут сами включать растворенную или суспендированную воду. Например, метилизобутилкетон может быть использован в виде такого органического растворителя для клавулановой кислоты и предшественников, и может включать от 0,1 до 7,5 растворенной воды, обычно от 1 до 3 , например, 2 0,5 . Например, воду можно обеспечить путем добавления воды или водной среды, такой как вода,содержащая растворенный органический растворитель, к раствору клавулановой кислоты и раствору или суспензии предшественника соли в органическом растворителе, по мере того, как они вступают в контакт в области контакта. Если растворенная вода присутствует в органических растворителях, используемых в способе настоящего изобретения, например, как описано выше,3 9935 она может впоследствии быть отделена в виде водной фазы с помощью эффекта выпадения кристаллов из раствора по мере того, как она аккумулирует растворенную соль клавулановой кислоты. Рабочие условия способа, например, концентрация реагентов, относительные пропорции используемых растворов, скорости потоков, время контактов и т.д., выбираются такими, чтобы среди прочего как можно больше клавулановой кислоты извлекалось из раствора в органическом растворителе в водную фазу в виде раствора ее соли, и так, чтобы образовывался концентрированный раствор соли клавулановой кислоты в водной фазе. В случае клавуланата калия желательные объединенные рабочие условия выбираются так, чтобы создавать концентрацию клавуланата калия в водной фазе в расчете на клавулановую кислоту от 10 до 40 весовых(от 0,4 до 1,7 М), например, от 20 до 30 весовых(от 0,8 до 1,2 М). Установлено, что целесообразно концентрирование раствора клавуланата калия данной концентрации для проведения дальнейшего этапа обработки с оптимальным выходом и с улучшенной чистотой. В данном способе приемлемым способом определения и контроля других рабочих условий является слежение за концентрацией соли клавулановой кислоты, такой как клавуланат калия в отделяемой водной фазе, например, по плотности, оптически и т. д. Клавулановая кислота и соединение предшественника соли должны вводиться таким образом,чтобы существовал начальный стехиометрический избыток соединения предшественника соли над клавуланом. Например, предшественник может вводиться в молярном отношении клавулановой кислоты к соединению предшественника равным от 11,1 до 12, в типичном случае от 11,1 до 11,5, для обеспечения наличия теоретической достаточности соединения предшественника соли для соединения со всей клавулановой кислотой в области контакта. Количество воды, присутствующей в области, в которой клавулановая кислота и соединение предшественника соли вступают в контакт, должно быть соответственно около минимума, необходимого для практического достижения желаемой концентрации соли в водной фазе, например, как обсуждалось выше для клавуланата калия. В области контакта желательно как можно быстрее достичь действенного контакта между компонентами, т. е. раствором клавулановой кислоты, раствором соединения предшественника соли и водой,присутствующей либо в органических растворителях, либо введенной в область контакта в виде отдельной фазы. Желательно, чтобы в области контакта любая вода и/или водная фаза, которая присутствует в виде отдельной фазы, находилась в форме,имеющей значительный поверхностный контакт с органической фазой, и, например, водная фаза могла быть дисперсной эмульсионной фазой, т. е. разбита на такие маленькие капли, которые обеспечивают большую область поверхностного контакта между двумя фазами. Действенный контакт между компонентами может соответственно быть достигнут путем использования известных перемешивающих устройств, которые обеспечивают высокую степень турбулентности жидкости и касательного напряжения в области контакта, где жидкости вводятся в смесь смесителя, и которые способны разбить отдельную воду или водную фазу на маленькие капли. Такие смесители известны в этой области техники, и выбор подходящего перемешивающего устройства для достижения этого, несомненно, за теми, кто разбирается в этом. Вышеуказанные соединения в область контакта могут вводиться каждый по отдельности, или они могут быть предварительно перемешаны или смешаны вверх по течению от области контакта и затем вместе введены в область контакта. Подходящие устройства перемешивания включают хорошо известные действующие миксеры, например, типа, в которых один или более создающие турбулентность элементы располагаются в трубопроводе, по которому компоненты должны протекать. Другим подходящим типом миксера является гомогенизатор, например, типа, в котором две жидкие фазы с силой продавливаются через смещающий клапан. Подходящие перемешивающие устройства могут также включать полости, подвергающиеся воздействию интенсивной турбулентности или касательного напряжения посредством турбин, винтов и т. д. Другим и предпочитаемым типом является камера, где вводимые потоки подвергаются интенсивному вращающему закручиванию, например, вихревая камера типа, описанной в основном в ЕР-0153843-А(Комитет по атомной энергии Великобритании, содержание которого указано здесь ссылкой), вихревая камера состоит из камеры, в основном, круглого поперечного сечения, например, как правило, цилиндрической формы, и имеющей, по меньшей мере, один касательный впуск и аксиальный выпуск. В таком миксере компоненты подаются через касательный(ые) впуск(и) и подвергаются завихрению,приводящему к основательному перемешиванию. Компоненты могут подаваться через единственное касательное впускное отверстие, если они уже смешаны до ввода в вихревую камеру, или каждый может подаваться через отдельное касательное впускное отверстие, чтобы смешаться в вихревой камере. Процедура перемешивания, описанная выше,приводит к образованию эмульсии из мельчайших капелек водной фазы, включающей в себя раствор соли клавулановой кислоты, диспергированной в объемной фазе органического растворителя. Затем водная фаза и фаза растворителя физически отделяются на этапе разделения. Разделение может быть осуществлено с использованием известных устройств сепарации, в частности, центробежными сепараторами. Приемлемым типом центробежного сепаратора является дисковая центрифуга. Такие дисковые центрифуги состоят в основном из круг 9935 лой внутренней секции, внутри которой имеется центральный дисковый пакет и пустое пространство между внешним краем пакета дисков и стенками камеры. С учетом большого соотношения органической фазы к водной фазе, используемого в способе настоящего изобретения, как обсуждалось выше,желательно, чтобы пустое пространство было относительно малым. Конструкция и эксплуатация такой центрифуги хорошо известна тем, кто имеет опыт в этой области. Эмульсия может подаваться от перемешивающего устройства непосредственно в устройство разделения, желательно с возможно более коротким временем передачи, с целью минимизации гидролитической деградации солей, таких как клавуланат калия. В качестве альтернативы можно использовать миксер типа, описанного в ЕР-153843-А, состоящий из вихревой камеры, такой как описана выше, и имеющий комбинированную ступень разделения,состоящую из колонки, образующей расширение впускного отверстия, рядом с или примыкающего своим концом, удаленным от вихревой камеры, удаленной от отверстий, посредством которых потоки с различными плотностями, вводимые в камеру через впуск(и), закручиваются, и закрученный поток от камеры проходит вдоль колонки, приводя к центробежному разделению жидкостей, вместе с отделенными жидкостями, отходящими от колонки через раздельно размещенные отверстия. Используя компоненты и перемешивающие и разделяющие устройства, компоненты могут быть поданы в перемешивающее устройство, а эмульсия из органической и водной фаз, образовавшаяся в перемешивающем устройстве, может быть подана в устройство разделения откуда водная фаза выходит в виде отделенной фазы из устройства разделения. Относительные соотношения компонентов, подаваемых в перемешивающее устройство, будут меняться в зависимости от условий, преимущественно от растворителя, используемого для раствора клавулановой кислоты. Для определения указанных отношений, как было сказано выше, желательно следить за концентрацией соли клавулановой кислоты в водной фазе, выходящей из устройства сепарации, и регулировать соединение предшественника соли и, если необходимо, все виды добавляемой воды в соответствии с тем, как найдено из опыта для достижения и поддержания желаемой концентрации. Обычно при использовании концентраций клавулановой кислоты и 2-этил-гексаноата калия, рассмотренного выше, объемное отношение водаорганический растворитель в области контакта может быть в пределах от 150 до 1300, например, от 150 до 1250, соответственно около 1180 20. Соответственно, данное отношение воды может быть достигнуто путем введения дополнительной воды при подходящей скорости потока в контактную область,или альтернативно путем удаления избытка воды с помощью приемлемого обычного метода обезвоживания. Например, при использовании типичных концентраций клавулановой кислоты в метилизобутилкетоне, и концентраций 2-этил-гексаноата калия в метилизобутилкетоне/воде, рассмотренных выше,для получения типичных концентраций клавуланата калия в водной фазе, рассмотренных выше, относительные объемные отношения раствор клавулановой кислотыраствор 2-этилгексаноата калиявода, вводимых в перемешивающее устройство, могут быть равны приблизительно 180 252 0,21 0,2. Абсолютные используемые объемы будут, конечно, зависеть от размеров устройств перемешивания и сепарации, количества имеющегося раствора клавулановой кислоты и, например, от первичного способа отделения. Условия интенсивной турбулентности и/или касательного сдвига в контактной области допускает исключительно быстрое осуществление способа настоящего изобретения, таким образом, когда в процессе получается клавуланат калия, время, необходимое для контакта водной фазы с органической фазой и, следовательно, необходимое для пребывания клавуланата калия в водном растворе, будет очень коротким. Общее время нахождения в контакте органической фазы и водной фазы может быть меньше одного часа. Предпочтительно, чтобы органическая и водная фазы находились в контакте существенно меньше указанного времени, соответственно 15 и менее минут, более предпочтительно 10 и менее минут, и еще более предпочтительно 5 и менее минут, в идеале как можно меньше времени для достижения приемлемой скорости переноса иона клавуланата в виде его соли из органической фазы в водную фазу. Соответственно, время нахождения в контакте компонентов в контактной области этапа разделения может быть от 0,5 до 3 минут, например,время пребывания органической фазы в контактной области может быть от 0,5 до 2,0 минут, например, 1 минута 15 секунд, а время пребывания в стадии разделения может соответственно быть от 1,5 до 3,0 минут, например, 2 минуты 15 секунд. Время нахождения в данном процессе компонентов в области контакта и в стадии разделения может зависеть от масштаба процесса, но общие принципы, конкретные детали процесса, установленные в данном описании, обеспечивают руководящим материалом тех,кто является специалистом в этой области, необходимым для организации процесса, приемлемого для использовании в промышленном масштабе. В ходе процесса, описываемого настоящим изобретением, осуществляется перенос иона клавуланата из фазы органического раствора в водную фазу. Пока фазы находятся в контакте, подвергаясь разделению на стадии сепарации, будет происходить образование некоторого количества соли клавулановой кислоты. Как было объяснено выше, предпочтительно, чтобы данный перенос осуществлялся как можно быстрее. Соответственно, более 75 , предпочтительно более 80 , например, 90 и более иона клавуланата переходит из органической фазы за время нахождения органической и водной фаз в кон 5 9935 такте в процессе контактной и разделительной стадий способа. Экстракция данной пропорции иона клавуланата в водную фазу является измеримым свойством и может быть использована в виде контрольного параметра для управления, например,вводом компонентов. Выходом этапа сепарации в способе является концентрированный водный раствор соли клавулановой кислоты, например, клавуланата калия, который может также содержать растворенный органический растворитель, неиспользованное соединение предшественника соли, другие примеси и т. д., вместе с отдельным выходом фазы органического растворителя, содержащим остаточную клавулановую кислоту в растворе. Этот истощенный раствор клавулановой кислоты в органическом растворителе может быть подвергнут двух- и более стадийному процессу, описываемому настоящим изобретением,во второй и не обязательно последовательный раз этапам перемешивания и сепарации по способу настоящего изобретения, описанному выше, для извлечения дополнительной порции клавулановой кислоты в виде соли. Соответственно, таким путем в водную фазу в виде соли клавулановой кислоты может быть извлечено 90 и более от всей начальной клавулановой кислоты в органическом растворителе,например 93 и более, обычно 96-98 . Извлечение данной общей доли клавулановой кислоты снова является измеримым свойством водной фазы и может быть использовано в качестве контрольного параметра, как это было описано выше. В одном осуществлении такого двухстадийного способа выход водной фазы на этапе сепарации второй стадии, включающий в себя водный раствор соли клавулановой кислоты и непрореагированное остаточное соединение предшественника соли, например, клавуланат калия и 2-этилгексаноат калия,соответственно, может быть подан обратно в контактную область первой стадии процесса, как источник водной среды. В этом случае соединение предшественника соли и любая дополнительная вода могут быть введены в контактную область второй стадии и, тем самым,возможно, отпадет необходимость в начальном прямом вводе соединения предшественника соли и/или воды в контактную область первой стадии процесса. В процессе данного воплощения необходимо добавить достаточное количество соединения предшественника соли для обеспечения стехиометрического превышения над присутствием клавулановой кислоты в контактных областях и на стадиях сепарации. В двухстадийном процессе настоящего воплощения выход воднофазного раствора соли клавулановой кислоты собирается на этапе сепарации первой стадии процесса. Концентрированный водный раствор соли клавулановой кислоты в виде выхода с первой стадии изобретения, независимо от того, является ли или нет процесс одно- или многостадийным, подвергается следующему этапу обработки для отделения соли клавулановой кислоты в виде твердого вещества,6 предпочтительно в виде кристаллов солевого продукта, например, клавуланата натрия. Хотя водный раствор можно подвергнуть известным процессам,таким как сушка вымораживанием для отделения соли, предпочтительным является смешивание водного раствора с органическим растворителем, необязательно с охлаждением, для осаждения соли из раствора в кристаллической форме. В случае клавуланата калия подходящим органическим растворителем для осаждения кристаллов является изопропиловый спирт. Какая бы не использовалась дальше процедура обработки, желательно как можно скорее подвергнуть водный раствор соли клавулановой кислоты этой процедуре обработки с целью минимизации гидролиза соли, в особенности, клавуланата калия. Поэтому предпочтительно, чтобы весь процесс от начального контакта между клавулановой кислотой или ее неустойчивой производной до осаждения кристаллического солевого продукта занимал меньше одного часа. Водный раствор может, например,выходить прямо из выхода стадии сепарации, например, с центробежного сепаратора, и смешиваться с органическим растворителем, чтобы вызвать осаждение кристаллов. Например, выход концентрированного водного раствора клавуланата можно ввести в избыток органического растворителя, например,охлажденный изопропанол. По выбору водный раствор может быть далее очищен, например, путем обработки с помощью гранулированного древесного угля с последующей фильтрацией, и данная очистка может проводиться на водном растворе до или после смешивания с органическим растворителем на этапе осаждения кристаллов. Образованные кристаллы можно отделить с помощью обычных средств, например, фильтрацией с последующей сушкой. Способ, описанный в настоящем изобретении,может быть непрерывным, полунепрерывным или периодическим технологическим процессом. Способ настоящего изобретения обеспечивает соли клавулановой кислоты, например, клавуланат калия, свободные от следов загрязнения, вносимых известными процессами очистки, таких как амины,используемые в процессе очистки, упомянутом выше. Хотя соли клавулановой кислоты, свободные от подобных примесей, известны в лабораторных масштабах, валовое производство таких солей, в частности, клавуланата калия, для приготовления фармацевтических составов, является новым. Следовательно, другой аспект настоящего изобретения - это обеспечение фармацевтического состава для лечения бактериальных инфекций, которая включает в себя соль клавулановой кислоты, в частности, клавуланат калия, чтобы пропись, по существу, была свободной от органических аминов, таких как -буталамин, диетиламин, три-(более низкий алкил) амины,метиланилин или диизопропилэтилен диамин (либо в виде свободных аминов, либо в виде неустойчивых их солей). 9935 Соответственно, состав содержит менее 0,05 ,например, менее 0,005 , предпочтительно менее 0,0005 , желательно менее 0,00005 органических аминов по весу относительно веса соли клавулановой кислоты, присутствующей в прописи. Состав может также включать в себя один и более антибиотических соединений, соответственно лактам антибиотики, такие как пенициллины и цефалоспорины. Приемлемые антибиотики включают антибиотики, с которыми клавулановая кислота объединяется в известные антибиотические прописи,например, амоксициллин (например, в форме его тригидрата) и тикарциллин. Состав может охватывать отношения соль клавулановой кислотыантибиотик в известных пределах, из которых используются такие комбинации как, например, от 121 до 11, выраженные по весу, исходя из исходной клавулановой кислоты и антибиотика. Состав может также содержать другие известные добавки и нейтральные наполнители, например, наполнители, связующие вещества, шипучую пару,пигменты, ароматизаторы, осушители и т.д., например, те, которые перечислены для использования с составами, содержащими клавуланат калия, в 2005538. Состав может содержать материалы, такие как производные целлюлозы, например, микрокристаллические целлюлозы, такие как Авицел (Торговая марка), диоксид кремния или сахароза вместе с клавуланатом калия. Состав может включать в себя,например, смесь клавуланата калия с производной целлюлозы, двуокисью кремния или сахарозой, например, в весовом отношении 11. Изобретение описывает также способ для использования клавулановой кислоты, по существу,свободной от органических аминов, как описано выше, в производстве фармацевтических прописей для лечения бактериальных инфекций. Далее изобретение будет описываться только на примерах со ссылкой на сопровождающие рисунки,на которых на фиг. 1 показано перемешивающее устройство в виде вихревой камеры, имеющее три касательных впуска и аксиальный выпуск на фиг. 2 представлена общая принципиальная схема одностадийного способа изобретения на фиг. 3 представлена общая принципиальная схема двухстадийного способа данного изобретения на фиг. 4 представлена принципиальная схема первичного способа отделения для клавулановой кислоты. Как видно из фиг. 1, вихревая камера, показанная в целом (11), состоит в основном из цилиндрической камеры (12), имеющей первое, второе и третье касательные впускные отверстия (13), (14) и (15), соответственно, и единственное аксиальное выпускное отверстие (16), на фиг. 1 А показано его частичное сечение для вида сбоку, а на фиг. 1 В - сечение 1 в плане в плоскости А-А фиг. 1 А. При работе первая,вторая и третья жидкости (не показаны) вводятся на скорости соответственно через первое, второе и третье касательные впускные отверстия (13), (14),(15) в направлении, показанном стрелками, образуя внутри камеры вихрь, в котором первая, вторая и третья жидкости перемешиваются. Поток перемешанных первой, второй и третьей жидкостей покидает камеру (12) в направлении, показанном стрелкой, через аксиальное выпускное отверстие (16),образованное тубусным продолжением стенок камеры (12). Как видно из фиг. 2, в вихревую камеру (12), типа, показанного на фиг. 1, через первое касательное впускное отверстие (22) вводится поток раствора клавулановой кислоты в метилизобутилкетоне с концентрацией,приблизительно равной 3000 мкг/мл. Через второе касательное впускное отверстие (23) вводится поток раствора 2 этилгексаноата калия в метилизобутилкетоне 2 оо воды с концентрацией, приблизительно равной 2 М в 2-этилгексаноате калия. Через третье касательное впускное отверстие вводится поток воды. Внутренний диаметр вихревой камеры (21) равен приблизительно 10 см, а ее высота приблизительно равна 2,5 см. Скорости потоков через (22), (23) и(24) соответственно равны 3,5 л, 34 мл и 18 мл в минуту, объем 2-этилгексаноата калия, вводимый через (23), является таким, чтобы поддерживать молярное превышение 1,31 входящего 2 этилгексаноата калия над клавулановой кислотой. В условиях вихревого движения внутри вихревой камеры (21) происходит тщательное перемешивание компонентов, вводимых через впускные отверстия(22), (23) и (24), при этом вода дробится в эмульсию на мельчайшие капли. Время пребывания смеси в вихревой камере (21) равно приблизительно 1 минуте. В конце этого времени эмульсия выходит из аксиального выпускного отверстия (16) миксера (21) и передается по трубопроводу (25) в центробежный сепаратор (26). Центробежный сепаратор (26) является коммерческой дисковой центрифугой, модифицированной с помощью внутренней в основном тороидальной вставки (не показана) для минимизации пустого пространства между пакетом дисков и внутренней стенкой корпуса. Центробежный сепаратор (26) разделяет фазу органического растворителя и водную фазу, первая выходит через выход (27), последняя через выход (28). Время пребывания в центрифуге(26) составляет около 2 минут. Отслеживается концентрация клавуланата калия в растворе, выходящем из (27), например, по плотности, и это используется для управления входной скоростью воды через впускное отверстие (24), если концентрация падает, то поток уменьшается и наоборот. Добиваясь оптимальной концентрации са. 20-25 весовыхклавуланата калия в растворе, выходящем из (27). Концентрированный водный раствор, выходящий из (28), подается в резервуар (29),содержащий избыток в четыре объема изопропилового спирта (добавляемого через впускное отверстие 30), до тех пор, пока в резервуаре (29) не будет собран эквивалент, равный 25 г клавулановой кислоты. Затем добавляется гранулированный активирован 7 9935 ный уголь ( 10-20 весовыхот жидкости), и смесь в резервуаре (29) перемешивается в течение 5 минут. Затем в резервуар (29) через впускное отверстие (30) вводится дополнительный объем изопропилового спирта, и смесь перемешивается еще 20 минут. Затем гранулированный уголь удаляется с помощью фильтрации через броунмеллерит на фильтре (31),фильтрующий слой затем промывается минимальным количеством смеси изопропилового спирта и воды в отношении 71. Затем фильтрат подается в 2,5 л изопропилового спирта (добавляемого через впускное отверстие 32) в резервуар (33) для кристаллизации клавуланата калия. Пульпа из кристаллов и маточного раствора в резервуаре (33) перемешивается и охлаждается до 35 С свыше 1 часа. Затем кристаллы отделяются фильтрацией на фильтре (34) до сбора и вакуумной сушки (35). Выход процесса составляет приблизительно 90 , исходя из начального присутствия клавулановой кислоты в растворе в метилизобутилкетоновом входном растворе, вводимом в (22). Необходимо понять, что для увеличения производительности способа настоящего изобретения можно установить параллельно две и более комбинации из миксера (21) и центробежного сепаратора(26). В модификации процедуры, показанной на фиг. 2, для обеспечения двухстадийности процесса, вход фазы органического растворителя с выпускного отверстия (28) может быть подан в дополнительную комбинацию (36) из миксера (21) и центробежного сепаратора (6) через аксиальное выпускное отверстие (16) дополнительного миксера (21), а дополнительные раствор 2-этилгексаноата калия и вода могут быть введены через соответствующие касательные впускные отверстия (23), (24) дополнительного миксера (21). Это дает при сепарации дополнительную порцию водной фазы, состоящей из концентрированного раствора клавуланата калия, которую можно объединить через (37) с раствором клавуланата калия, полученного от первой стадии процесса,в резервуаре (29), и подвергнуть дальнейшим этапам обработки, описанным выше. Сведя таким способом процесс к двухстадийному процессу, можно увеличить выход до 96-98 . В другой двухстадийной модификации вышеуказанного процесса, показаной на фиг. 3, в вихревой миксер (41) типа, показанного на фиг. 1, но имеющий два касательных впускных отверстия (42), (43),вводится поток раствора клавулановой кислоты в метилизобутилкетоне,концентрацией около 3000 мкг/мл, через касательное впускное отверстие(42) со скоростью потока около 3,5 л в минуту. В касательное впускное отверстие (43) вводится водный поток, получаемый с последующего этапа процесса, как описано выше. Размеры вихревого миксера (41) аналогичны размерам вихревого миксера(21). Время пребывания смеси в миксере (41) - около 1 минуты, в конце этого времени полученная эмульсия выходит из аксиального выпускного отверстия (16) 8 миксера (41) и подается по трубопроводу (44) к центробежному сепаратору (45), конструкция которого аналогичная сепаратору (26). Время присутствия смеси в центробежном сепараторе - около 2 минут. Выход водной фазы с центрифуги (45), состоящий из концентрированного водного раствора клавуланата калия, подается по трубопроводу (46) к резервуару (47), соответствующему резервуару (29) на фиг. 2, где его можно смешать с изопропиловым спиртом, введенным по трубопроводу, и подвергнуть дополнительным этапам обработки и отделения,идентичным этапам (30-35), показанным на фиг. 2. Выход органической фазы с центрифуги (45), состоящий из истощенного раствора клавулановой кислоты в метилизобутилкетоне, подается по трубопроводу и впускному отверстию (49) во второй миксер (50), аналогичный миксеру (41). Через касательные впускные отверстия (51) вводятся потоки соответственно раствора 2-этилгексаноата калия в метилизобутилкетоне (2 М, скорость потока 34 мл в минуту) и воды (50 около минуты). Эмульсия от аксиального выпускного отверстия(16) миксера (50) проходит по трубопроводу (53) к центробежной центрифуге (54), аналогичной центрифуге, время нахождения в центрифуге (54) - около 1 минуты. Фаза органического растворителя выходит из центрифуги (54) через трубопровод (55). Водная фаза выходит из центрифуги (54) в виде водного раствора клавуланата и остаточного 2 этилгексаноата калия и подается обратно по трубопроводу (56) в касательное впускное отверстие (43) миксера (41) в виде входа водной фазы, упомянутого выше. Как и в процессе, описанном выше, отслеживается концентрация клавуланата калия в растворе, выходящего из (46), что используется для управления поступлением воды через впускное отверстие (52),причем достигается оптимальная концентрация около 20-25 весовыхклавуланата калия в водной среде. Общий выход процесса на фиг 3 составляет около 96-98 , основываясь на начальном присутствии клавулановой кислоты в растворе, входящем в (42). Как видно из фиг. 4, на нем схематически показан способ, посредством которого неочищенный ферментационный бульон от культуры.может быть использован для приготовления раствора клавулановой кислоты в органическом растворителе приемлемого качества для использования в способе настоящего изобретения. Неочищенный бульон проходит через (61) в резервуар (62), где он окисляется с помощью уксусной кислоты и смешивается с флоккулентом. Затем смесь фильтруется в роторном вакуумном фильтре(63) и центрифугируется в центрифуге (64) для удаления твердых остатков. Затем клавулановая кислота адсорбируется на колонке (65) ионообменной смолы и извлекается из адсорбента в виде более концентрированного, например, 1500-5000 мкг/мл, водного раствора. Приемлемые условия извлечения из адсорбента с помощью ионообменной смолы описы 9935 ваются, например, в 1563103. Затем указанный водный раствор экстрагируется в экстракторе (66) в органический растворитель, такой как метил изобутил кетон. Данный органический раствор клавулановой кислоты может затем обезвоживаться с помощью центрифуги (67) и пропускаться через слой активированного угля (68) перед выходом в (69) в форме, приемлемой для использования в виде исходного сырья вышеприведенных процессов в (22) или (42), показанных на фиг. 2 и 3. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соли клавулановой кислоты,отличающийся тем, что клавулановая кислота или ее лабильное производное в растворе полностью или частично несмешивающегося с водой органического растворителя контактирует в зоне контакта, которая является зоной высокой турбулентности и/или напряжения сдвига,с соединением солипредшественника соли, образующей катион с противоположным анионом в растворе или суспензии,причем противоположный анион способен к обмену с клавуланат-анионом в присутствии воды, таким образом, что в водной фазе образуется раствор соли клавулановой кислоты, затем органический растворитель и водные фазы физически разделяются на стадии разделения, за которой следует дальнейшая стадия обработки, на которой указанную соль клавулановой кислоты выделяют из раствора в виде твердого вещества. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соль является клавуланатом калия. 3. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из н-бутилового спирта, этилацетата, н-бутилацетата и кетонов общей формулы 1 О 2, где 1 и 2 независимо являются С 1-10 лкильными группами. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что органическим растворителем является метилизобутилкетон. 5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что концентрация раствора клавулановой кислоты составляет приблизительно от 500 до 20 000 мкг/мл (0,0025 М к 0,1 М) клавулановой кислоты. 6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что противоположный анион соединения соли-предшественника выбирают из гидрокарбоната, карбоната или гидрофосфата и анионов слабой органической карбоновой кислоты формулы -С 2, гдеявляется С 1-20 алкильным радикалом. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что соединение соли-предшественника выбирают из гидрокарбоната натрия или калия, гидрофосфата калия или карбоната кальция и 2-этилгексаната калия. 8. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соединение солипредшественника вводят в контакт с раствором кла вулановой кислоты растворением или суспендированием соединения-предшественника в растворителе и смешиванием двух растворов или раствора и суспензии. 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что 2 этилгексанат калия является сольюпредшественником и используется в растворе в органическом растворителе при концентрации раствора от 0,5 до 5,0 М 2-этилгексаната калия. 10. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вода подается в зону контакта с соединением соли-предшественника, растворенным или суспендированным в воде, содержащй растворенный органический растворитель, и контактирует как таковая с раствором клавулановой кислоты. 11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что вода подается в зону контакта с раствором клавулановой кислоты, содержащим растворенную или суспендированную воду. 12. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вода подается в зону контакта с соединением соли-предшественника, растворенным или суспендированным в органическом растворителе, и растворитель включает растворенную или суспендированную воду. 13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что метилизобутилкетон используется как органический растворитель для клавулановой кислоты и предшественника и включает от 0,1 до 7,5 объем. растворенной воды. 14. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вода подается в зону контакта добавлением воды или водной среды к раствору клавулановой кислоты и раствору или суспензии соли-предшественника в органическом растворителе по мере того, как они приводятся в контакт в зоне контакта. 15. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что рабочие условия способа выбирают таким образом, чтобы по возможности больше клавулановой кислоты экстрагировалось из раствора в органическом растворителе в водную фазу в виде раствора ее соли и так, чтобы в водной фазе образовался концентрированный раствор соли клавулановой кислоты. 16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что солью клавулановой кислоты является клавуланат калия и концентрация клавуланата калия в водной фазе составляет приблизительно от 10 до 40 мас.(приблизительно от 0,4 до 1,7 М). 17. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что объемное отношение водаорганический растворитель в зоне контакта находится в диапазоне от 150 до 1300. 18. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором контакт между компонентами достигается использованием действующего миксера типа,в котором один или более элементов создания турбулентности расположены в пределах трубопровода,через который направляют компоненты, или гомо 9 9935 генизатора или вихревой камеры типа, включающего камеру, по существу, круглого сечения и имеющую, по крайней мере, одно тангенциальное входное отверстие и осевой выход, или впадину, в которой интенсивная турбулентность и/или напряжение сдвига производится турбиной или пропеллером. 19. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что полученной солью клавулановой кислоты является клавуланат калия и солью-предшественником является 2-этилгексанат калия, используемый в растворе метилизобутилкетона, и вода добавляется в зону смешивания, относительные объемные соотношения раствор клавулановой кислотыраствор 2-этилгексаната калиявода,введенная в смешивающее устройство, могут быть около 1802520,210,2. 20. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что общее время, в течение которого органическая фаза и водная фаза находятся в контакте, составляет 1 час или менее. 21. Способ по п. 21, отличающийся тем, что получаемой солью клавулановой кислоты является клавуланат калия и клавуланат калия остается в водном растворе в течение 1 часа или менее. 22. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что более 75 клавуланат-ионов переносится из органической фазы в течение времени, пока органическая фаза и водная фаза находятся в контакте. 23. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что продукт отработанной фазы органического растворителя, содержащий остаточную клавулановую кислоту в растворе, подвер 10 гают двух или более стадийному процессу второй и необязательно последующий раз стадиям смешивания и разделения способа, как заявлено в п. 1, чтобы экстрагировать дополнительное количество клавулановой кислоты в виде соли. 24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что в таком двухстадийном способе продукт водной фазы стадии разделения второй стадии, включающий водный раствор соли клавулановой кислоты и непрореагировавшее остаточное соединение солипредшественника, подается обратно в зону контакта первой стадии способа как источник водной среды. 25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что соединение соли-предшественника и дополнительная вода вводятся в зону контакта второй стадии. 26. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что водный раствор соли клавулановой кислоты, полученный как продукт со стадии разделения по изобретению, смешивается с органическим растворителем и необязательно охлаждается, чтобы осадить соль из раствора в виде кристаллов. 27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что солью клавулановой кислоты является клавуланат калия, и органический растворитель, с которым смешивают водный раствор, является изопропиловым спиртом.