Уреидопроизводные нафталинфосфоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция

(51)7 07 9/572, 61 31/675 НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) УРЕИДОПРОИЗВОДНЫЕ НАФТАЛИНФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ(57) Изобретение относится к области фармацевтической химии. Описаны уреидопроизводные нафталинфосфоновых кислот формулы где каждый изи , которые имеют одинаковые значения, являются целым числом от 1 до 4 каждый из р и , которые имеют одинаковые значения, являются целыми числами от 1 до 3 и каждая из группы , которые имеют одинаковые значения, представляет собой свободную или этерифицированную группу фосфоновой кислоты и его фармацевтически приемлемые соли. Соединения применимы в качестве антилентивирусного средства. Описана фармацевтическая композиция, обладающая антилентивирусной активностью. 9936 Настоящее изобретение относится к новым уреидопроизводным нафталинфосфоновых кислот, способу их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в медицине. В международной заявке РСТ/ЕР/00014 описаны уреидопроизводные поли-4-амино-2-карбокси-1-метилпирролов. Теперь нами найдено, что новые производные нафталинфосфоновых кислот и узкий отобранный класс новых нафталинфосфоновых кислот, находящихся в пределах объема общей формулы РСТ/ЕР 91/00014, но где они конкретно не описаны, обладают ценными биологическими свойствами. В соответствии с этим, предметом настоящего изобретения являются новые уреидопропизводные нафталинфосфоновых кислот, имеющие следующую формулу где каждый изи , которые имеют одинаковые значения, является целым числом от 1 до 4 каждый из р и , которые имеют одинаковые значения, является целым числом от 1 до 3 каждая из групп , которые имеют одинаковые значения, представляет собой свободную или этерифицированную группу фосфоновой кислоты, и фармацевтически приемлемые соли этих производных. Свободные, превращенные в соли или этерифицированные фосфоногруппы (НО)2 РО-группы могут быть у одного или обоих фенильных частей(ядер бензола) нафталиновой группы. Замещенные нафтиловые группы предпочтительно являются 1-, 2-, 3- или 4-нафтиловыми группами, типично 3- или 4-нафтиловыми группами. Когда нафтиловые группы замещены тремя свободными, этерифицированными или превращенными в соль фосфоновыми кислотными группами, то эти фосфоновые кислотные заместители предпочтительно находятся в положениях 1, 5 и 7,2, 5 и 6 или 2,5 и 7. Когда они замещены двумя свободными,этерифицированными или превращенными в соль фосфоновыми кислотными группами, то эти заместители находятся предпочтительно в положениях 1 и 5, 1 и 6,1 и 7 или 5 и 7. Когда они замещены одной свободной, этерифицированной или превращенной в соль фосфоновой кислотной группой, то этот заместитель предпочтительно находится в положении 1, 3,5 или 6. Настоящее изобретение включает в свой объем все возможные изомеры, стереоизомеры и их смеси и метаболиты и метаболические предшественники или биопредшественники соединений формулы . Как указано выше, настоящее изобретение включает в свой объем также эфиры и фармацевтически приемлемые соли кислот формулы . Только одна или обе из двух кислотных функций(гидроксигрупп) каждой фосфоногруппы (НО)2 РОгруппы могут быть превращены в соль и/или эте 2 рифицированы. В солях настоящего изобретения предпочтительно только одна из двух кислотных функций каждой фосфоногруппы находится в форме соли, тогда как в эфирах настоящего изобретения обе кислотные функции каждой фосфоногруппы предпочтительно находятся в этерифицированной форме. Эфиры кислот формулыявляются, например,алкиловыми и арилалкиловыми эфирами, имеющими алкил с цепью нормального или разветвленного строения. Более предпочтительны С 1-С 6-алкиловые и фенил-С 1-С 6-алкиловые эфиры, обычно метиловые, этиловые, пропиловые, изопропиловые, бутиловые, бензиловые и фенилэтиловые эфиры. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли с неорганическими основаниями, например, гидроксидами натрия, калия, кальция и алюминия, или органическими основаниями, например, лизином, аргинином, -метилглюкамином,триэтиламином, триэтаноламином, дибензиламином,метилбензиламином, ди-(2-этилгексил)амином, пиперидином, -этилпиперидином, ,-диэтиламиноэтиламином, -этилморфолином, -фенетиламином,-бензилфенетиламином,-бензил-,-диметиламином и другими приемлемыми органическими аминами. Предпочтительные натриевые и калиевые соли. Как указано выше, настоящее изобретение включает в свой объем также фармацевтически приемлемые биопредшественники (по другому известные как пролекарственные производные) соединений формулы , т. е. соединения, которые имеют формулу, отличающуюся от указанной выше формулы, но которые, тем не менее, при введении человеку превращаются непосредственно или ненепосредственнов соединение формулы . Предпочтительными соединениями формулыявляются те соединения, у которых каждый изиявляется числом 2 каждый из р иявляется числом 2 и каждая из групп , которые имеют одинаковые значения, является свободной или С 1-6-алкил- или фенил-С 1-С 6-алкилэтерифицированной фосфоновой кислотной группой, и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами предпочтительных соединений изобретения являются карбонилбис-3-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил)амино-1-метилпиррол 2-карбониламино)нафталин-1,5-дифосфоновая кислота карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,7-дифосфоновая кислота карбонилбис-3-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,6-дифосфоновая кислота карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,6-дифосфоновая кислота карбонилбис-3-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5,7-дифосфоновая кислота 9936 карбонилбис-2-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,5-дифосфоновая кислота карбонилбис-1-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5,7-дифосфоновая кислота карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5,7-дифосфоновая кислота карбонилбис-1-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5,6-дифосфоновая кислота карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5,6-дифосфоновая кислота карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-2,5-дифосфоновая кислота карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-6,7-дифосфоновая кислота карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-2,6-дифосфоновая кислота карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-2,7-дифосфоновая кислота карбонилбис-1-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5-фосфоновая кислота карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5-фосфоновая кислота карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-6-фосфоновая кислота карбонилбис-1-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-6-фосфоновая кислота карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-2,5,6-трифосфоновая кислота каобонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,5,7-трифосфоновая кислота карбонилбис-3-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбонилмино) нафталин-1,5,7-трифосфоновая кислота карбонилбис-3-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил 2-карбонил)-амино-1-метилпиррол-2-карбониламино)1-метилпиррол-2-карбониламино нафталин-1,5 дифосфоновая кислота карбонилбис-4-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил 2-карбонил)-амино-1-метилпиррол-2-карбониламино)-1-метилпиррол-2-карбониламинонафталин-1,7-дифосфоновая кислота карбонилбис-1-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил 2-карбонил)-амино-1-метилпиррол-2-карбонил амино)-1-метилпиррол-2-карбониламинонафталин-5,7-дифосфоновая кислота карбонилбис-4-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил 2-карбонил)-амино-1-метилпиррол-2-карбонил амин)-1-метилпиррол-2 карбониламинонафталин-5,7-дифосфоновая кислота карбонилбис-3-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил 2-карбонил)-амино-1-метилпиррол-2-карбонил амино)-1-метилпиррол-2 карбониламинонафталин-1,5,7-трифосфоновая кислота и их 1-6-алкиловые и фенил-С 1-С 6-алкиловые эфиры и фармацевтически приемлемые соли. Конкретно предпочтительными являются метиловые, этиловые и бензиловые эфиры и натриевые и калиевые соли приведенных в качестве примеров конкретных соединений настоящего изобретения. Соединения формулыи их фармацевтически приемлемые соли затем будут именоваться также как соединения настоящего изобретения или как активные агенты настоящего изобретения. Соединения изобретения и их соли можно получить способом, предусматривающим реакцию соединения формулы 2 где ,иимеют указанные выше значения, или соли его с соединением формулы,где каждая из групп , которые имеют одинаковые или разные значения, является легко удаляемой группой, и последующее, если нужно, превращение соединения формулыв другое соединение формулыи/или, если нужно, превращение полученного таким образом соединения формулыв соль, и/или, если нужно, получение свободной кислоты формулыиз ее эфира или соли, и/или, если нужно, этерификацию кислоты формулы . Соль соединения формулыможет быть солью с органическими или неорганическими основаниями, например, указанными выше для фармацевтически приемлемых солей настоящего изобретения. Предпочтительны натриевые и калиевые соли. Предпочтительными примерами легко удаляемых групп в соответствии со значениемявляются атомы галогена, в частности, хлора, или другие легко замещаемые группы, например, имидазолил, триазолил, п-нитрофеноксигруппа или трихлорфеноксигруппа. Реакция соединения формулыили его соли с соединением формулыявляется аналогом известной реакции, ее можно проводить в соответствии с хорошо известными методами например, в соответствии с условиями, описанными в органической химии для этого рода реакций, т. е. для синтеза производных карбамида. Когда в соединении формулыХ представляет собой атом галогена,например, хлора, реакцию предпочтительно прово 3 9936 дят при молярном соотношении соединения формулыили его соли и соединения формулыот около 10,5 до около 14. В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения, когда соединение формулы является фосгеном, в качестве источника фосгена в соответствии с известными методами можно применять трихлорметилкарбонат или трихлорметилхлорформиат. Реакцию предпочтительно проводят в органическом растворителе, например, хлористом метилене,дихлорэтане, хлороформе, толуоле или диметилсульфоксиде, гексаметилфосфотриамиде, диметилацетамиде или диметилформамиде, или их водных смесях, или в смесях вода/диоксан, вода/толуол или вода/хлористый метилен, в присутствии органического основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина или пиридина, или неорганического основания, например, бикарбоната натрия или ацетата натрия, или обычного буфера, известного в настоящей области химии. Температура реакции может варьировать от около -10 до около 50 и время реакции может варьировать от около 1 до около 24 час. Соединения формулы , полученные в соответствии с указанными выше способами, можно очищать обычными методиками, например, хроматографией на колонках с силикагелем или оксидом алюминия и/или перекристаллизацией из органического растворителя, например, низших алифатических спиртов или в диметилформамиде, или их смесях или содержащих воду смесях. Аналогично этерификацию или превращение в соль кислоты формулыможно проводить известными в органической химии методами. Соединения формулыи их соли представляют собой новые соединения и являются также объектом настоящего изобретения. Соединения формулыи их соли можно получить способом, аналогичным известным способам. Например, соединение формулыможно получить восстановлением соединения формулыили его соли 2 где , р иимеют указанные выше значения, методиками, известными в органической химии. Соединения формулыможно получить реакцией амина формулыили его соли 2 гдеи р имеют указанные выше значения, с соединением формулы гдеиимеют указанные выше значения. Реакция амина формулыили его соли с соединением формулыявляется также хорошо известным способом получения. Альтернативно, соединение формулы , у которогоявляется числом 2, 3 или 4, можно получить многостадийным способом, содержащим реакцию соединения формулы 2 где Х имеет указанные выше значения, с амином формулыили его солью, как указано выше. В результате реакции, которую можно проводить в соответствии с известными методиками, получают соединение формулыили его соль 2 гдеиимеют указанные выше значения. Соединение формулыили его соль восстанавливают в соответствии с известными методиками, получая соединение формулыили его соль 2 где р иимеют указанные выше значения, которое,в свою очередь, реакцией с указанным выше соединением формулыпревращают в указанное выше соединение формулы , гдеявляется числом 2. Если нужно получить соединение формулы ,у которогоявляется числом 3 или 4, требуются стадии дальнейшего восстановления и ацилирования. Соединения формулыявляются известными соединениями или их можно получить, например,методиками, указанными в Не,27,8,р. 1945-52 (1988). Соединения формулыявляются известными продуктами или их легко получить по известным методикам. Указанные выше амины формулыи их соли представляют собой новые соединения и также являются объектом настоящего изобретения. Амин формулыили его соль можно получить восстановлением нитропроизводного формулы или его соли 2 9936 гдеи р имеют указанные выше значения, в соответствии с известными методиками. Нитропроизводное формулыможно получить нитрованием пригодной свободной, этерифицированной или превращенной в соль моно-, ди- или трифосфоновой кислоты ряда нафталина. В свою очередь, эту свободную, этерифицированную или превращенную в соль кислоту можно получить реакцией производного нафталина, замещенного 1, 2 или 3 трифторметансульфонатными группами или атомами галогена, например, брома или иода, соответственно, с ди-С 1-С 6-алкил-, диарил-, например,дифенил-, или диарилалкил-, например, дифенилС 1-С 6-алкилфосфитом, в присутствии органического агента основного характера, например, триэтиламина, диизопропиламина или пиридина, и подходящего каталитического агента, например, тетракистрифенилфосфинпалладия, -платины или -никеля(О), при температуре в пределах от около 0 С до около 150 С. Производное нафталина, замещенное 1, 2, или 3 трифторметансульфонатными группами, можно получить реакцией моно-, ди- или тригидроксизамещенного производного нафталина, соответственно, с реакционноспособным производным трифторметансульфокислоты, например, хлорангидридом или ангидридом, в присутствии органического агента основного характера, например, пиридина или триэтиламина, в случае проведения реакции в органическом инертном растворителе, например,хлористом метилене, диэтиловом эфире или толуоле. Соли соединений формулы , , ,илимогут быть солями с органическими или неорганическими основаниями, например, основаниями, указанными выше для соединений формулы , причем предпочтительны натриевые и калиевые соли. ФАРМАКОЛОГИЯ Новые нафталинфосфоновые кислоты формулы и их фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением действуют непосредственно в качестве антилентивирусных средств, в частности, против вируса иммунодефицита-человека (ВИЧ). Найдено, что, например, характерные соединения изобретения, карбонилбис 3-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил)амино 1-метилпиррол-2-карбониламино)-нафталин 1,5-дифосфоновая кислота и карбонилбис-4-(4-4 аминопиррол-1-метил-2-карбонил)амино-1 метилпиррол-2-карбониламино)-нафтил-1,7 дифосфоновая кислота, активны в биологическом тесте, описанном в ., 81,557586(1989). Человека, страдающего от лентивирусной инфекции, таким образом можно лечить методом, предусматривающим введение ему эффективного количества одного из соединений настоящего изобретения. Таким образом, соединения изобретения можно применять для лечения инфекционного заболевания, вызываемого антивирусами, в частности, вирусом иммунодефицита человека, особенно ВИЧ 1 или ВИЧ-2. Соединения настоящего изобретения можно также применять для получения лекарственного препарата, используемого при лечении человека, страдающего лентивирусным инфекционным заболеванием. Этот препарат можно применять в качестве антилентивирусного средства, например, анти-ВИЧ 1 или анти-ВИЧ-2-средства. Этот препарат можно также применять для ослабления симптомов индуцированного лентивирусом заболеваний человека,страдающего лентивирусным инфекционным заболеванием. В частности, соединения настоящего изобретения можно применять для получения средства, которое используют при лечении человека, который имеет сероположительное заболевание, стресс или патологию в результате инфицирования лентивирусом, в частности, ВИЧем, или который страдает таким индуцированным заболеванием, как, например,синдром лимфоденопатии , заболевание, вызванное связанным со СПИД комплексом (А),СПИД или саркома Каро. Состояние пациента можно, таким образом, облегчить или улучшить. В этих терапевтических применениях соединения изобретения можно вводить обычным способом,например, парентерально, например, внутривенной инъекцией или инфузией, внутримышечно, подкожно, местно или перорально, предпочтительно внутривенной инъекцией или инфузией. Дозировка зависит от возраста, массы тела и состояния пациента и способа введения соединения. Пригодная доза для соединений изобретения, например, карбонилбис-3(4-(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил)амино-1 метилпиррол-2-карбониламино)-нафтлин-1,5 дифосфоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, при введении взрослым людям составляет от около 0,5 до около 300 мг при введении 1-4 раза в день. Соединения изобретения можно применять в способе лечения указанных выше патологических состояний, предусматривающем как отдельное, так и фактическое совместное введение композиции,содержащей соединение формулыили его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтической композиции, содержащей другие фармацевтически активные средства. Настоящее изобретение предлагает также продукты, содержащие соединение формулыили его фармацевтически приемлемую соль, и второе фармацевтически активное средство в виде комбинированного препарата для раздельного, одновременного или последовательного применения при лечении человека, страдающего лентивирусным инфекционным заболеванием, в частности, вызванным ВИЧем. Второе активное средство обычно представляет собой лекарственное средство, которое влияет на патогенез ВИЧ-индуцированных болезней. Соединения настоящего изобретения можно применять, например, с различными активными средствами, в частности, с теми, которые воздейст 5 9936 вуют на обратную транскриптазу, антимикробными и противоопухолевыми средствами или смесями двух или более таких средств. Представляющие интерес лекарственные средства включают ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например, невиралин производные нуклеозидов, например, зидовудин и диданозин ацикловир рибавирин аскорбиновую кислоту ингибиторы протеаз цитокин, например, -1, -2, -3 или -4 факторы роста интерфероны, например, альфа-или гамма-интерфероны противоопухолевые средства,например, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин,4-иоддоксорубицин, метоксиморфолинодоксорубицин, идарубицин, этопозид, фторурацил, мелфалан,циклофосфамид, блеомицин, винбластин и митомицин иммуномодулирующие средства, в частности,иммуностимуляторы, гамма-глобулины, иммуноглобулины и моноклональные антитела, антибиотики и антимикробные продукты. Типично антимикробные средства могут включать пенициллин в сочетании с аминогликозидом(например, гентамицином или тобрамицином). Однако можно применять несколько хорошо известных дополнительных средств, например, цефалоспорин. Доза введения этих лекарственных средств будет изменяться в зависимости от состояния болезни пациента. Схема приема лекарственного средства должна, следовательно, подгоняться, в частности,к состоянию пациента, его восприимчивости и ассоциированным способам лечения, которые обычны для любой терапии, ее, может быть, следует корректировать в соответствии с изменениями в состоянии пациента и/или в свете других клинических условий. Фармацевтическая композиция, применяемая в изобретении, может содержать соединение формулы или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или нителями. Фармацевтические композиции обычно получают стандартными методиками, их вводят в фармацевтически приемлемой форме. Например, растворы для внутривенной инъекции или инфузии могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или,что предпочтительно, они могут быть в форме стерильных водных изотонических солевых растворов. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль, и, при желании, пригодное количество гидрохлорида лидокаина. В форме для местного применения, например,кремах, лосьонах или пастах для применения при дерматологическом лечении, активный компонент можно смешать с обычными масляными или эмульгирующими наполнителями. Твердые пероральные формы, например, таблет 6 ки и капсулы, могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал и картофельный крахмал смазывающие вещества,например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли связывающие агенты, например,крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон дезагрегируюцие средства, например,крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты, натриевую соль гликолята крахмала, вспенивающие смеси красители подслащивающие вещества смачивающие средства например, лецитин, полисорбаты, додецилсульфаты и, в общем, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества,применяемые в фармацевтических готовых препаративных формах. Эти фармацевтические препараты можно приготовлять известным образом, например,при помощи способов смешивания, гранулирования,таблетирования, образования оболочки из сахара или пленки. Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение. Пример 1 Октаэтиловый эфир карбонилбис-3-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино)-нафталин-1,5-дифосфоновой кислоты. В охлажденный льдом раствор тетраэтил-3-1 метил-2-пирролкарбоксамидо-4-(1-метил-4-амино-2 пирролкарбоксамидо)нафталин-1,5-дифосфоната(100 мл, не содержит этанол) добавляли по каплям при перемешивании раствор трихлорметилкарбоната(10 мл). После выдерживания в течение 3 час при комнатной температуре всю реакционную смесь промывали Н 2 О, 1 НС 1, раствором аНСО 3, сушили и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле 60 (22-3, 9010). Твердый остаток переносили в этилацетат,фильтровали и сушили, получая заглавное соединение (3,11 г, т. пл. - 195-205 С) в виде твердого микрокристаллического бледно-коричневого вещества. 1 Н ЯМР-спектр (200 МГц, -6) 10,45, 9,88(два дублета, 2 Н, 1,8 Гц), 4,2-3,9 (м, 8 Н), 3,84,3,89 (два синглета, 6 Н), 1,3-1,1 (м, 12 Н). Массспектр (-) АВ (М-Н)1344. Пример 2 Октаэтиловый эфир карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино)-нафталин-1,7-дифосфоновой кислоты. Способом, описанным в примере 1, с применени 9936 ем 780 мг гидрохлорида тетраэтил-4-1-метил-2 пирролкарбоксамидо-4-(1-метил-4-амино-2-пирролкарбоксамидо)-нафталин-1,7-дифосфоната в качестве исходного соединения получали заглавное соединение в виде оранжевого твердого вещества(м, 12 Н). Масс-спектр (-)АВ (М-Н)1344. Аналогичным образом можно получить этиловые эфиры следующих соединений карбонилбис-3-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-кабониламино) нафталин-1,6-дифосфоновой кислоты карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,6-дифосфоновой кислоты карбонилбис-3-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5,7-дифосфоновой кислоты карбонилбис-2-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амин-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,5-дифосфоновой кислоты карбонилбис-1-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5,7-дифосфоновой кислоты карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5,7-дифосфоновой кислоты карбонилбис-1-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5,6-дифосфоновой кислоты карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5,6-дифосфоновой кислоты карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпириол-2-карбониламино)нафталин-2,5-дифосфоновой кислоты карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-6,7-дифосфоновой кислоты карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-2,6-дифосфоновой кислоты карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-2,7-дифосфоновой кислоты карбонилбис-1-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5-фосфоновой кислоты карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5-фосфоновой кислоты карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-6-фосфоновой кислоты карбонилбис-1-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-6-фосфоновой кислоты карбонилбис-4-(4-4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-2,5,6-трифосфоновой кислоты карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,5,7-трифосфоновой кислоты и карбонилбис-3-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,5,7-трифосфоновой кислоты. Пример 3 Карбонилбис-3-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,5-дифосфоновая кислота и ее тетранатриевая соль В охлажденный льдом раствор октаэтиловго эфира примера 1 (1,00 г, 0,74 ммоля) в сухом СН 3 С(100 мл) по каплям при перемешивании добавляли раствор бромтриметилсилана (10 мл) в СН 3 С (10 мл). После выдерживания 24 часа при комнатной температуре при пониженном давлении выпаривали органические летучие компоненты. Остаток переносили в ацетон и добавляли воду(500 мг), разбавленную (СН 3)2 СО (10 мл). После перемешивания в течение 4 час бразованную микрокристаллическую часть отделяли фильтрованием, промывали ацетоном, метанолом, простым эфиром и сушили в вакууме, получая заглавное соединение (779 мг). Элементный анализ С 45 Н 4410174 Рассчит.,С 48,22, Н 3,96,12,50, О 24,27, Р 11,05 Найдено,С 44,46, Н 4,26,11,18, Р 9,48 1 Н ЯМР-спектр (200 МГц, -6, Т 50 С)9,74, 10,23 (два синглета, 2 Н), 9,07 (с, 1 Н, 8,72 (д,1 Н, 8,5 Гц), 8,47 (дд, 1 Н,1,9 Гц, 16,9 Гц), 8,05(четыре дублета, 4, 1,8 Гц), 3,85, 3,89 (два синглета, 6 Н). Полученную таким образом кислоту (650 мг,0,58 ммоля) растворяли в воде (50 мл) и нейтрализовали аНСО 3 (195 мг, 2,32 ммоля) до рН 6,5-7. Раствор фильтровали, концентрировали при пониженном давлении до небольшого объема и сушили вымораживанием, получая микрокристаллическую бледно-коричневую соль. Элементный анализ 4540104174 (1208,70), найденный (рассчитанный)9,88 (11,59)потери при сушке (100 С) 12,75 . 1 Н ЯМР-спектр (200 МГц, 2 а)8,76 (м,2 Н), 8,02 (м, 2 Н), 7,47 (м, 1 Н), 6,61, 6,84, 6,99, 7,22(четыре дублета, 4, 1,9 Гц), 3,76, 3,84 (два синглета, 6 Н). Пример 4 Карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,7-дифосфоновая кислота и ее тетранатриевая соль 7 9936 Способом, описанным в примере 3, с применением 197 мг октаэтилового эфира карбонилбис-4-(44-аминопиррол-1-метил-2-карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино)-нафталин-1,7-дифосфоновой кислоты в качестве исходного соединения получали заглавное соединение в виде оранжевого твердого вещества (160 мг, 98 ). 1 Н ЯМР-спектр (200 МГц, -6, Т 50 С)9,78, 10,05 (два синглета, 2 Н), 9,13 (д, 1 Н,15,6 Гц), 8,0-8,2 (м, 3), 7,6-7,9 (м, 2 Н), 6,85, 7,01, 7,29,7,33 (четыре дублета, 4, 1,8 Гц), 3,85, 3,86 (два синглета, 6 Н). Нейтрализацией кислоты аНСО 3 получали заглавную тетранатриевую соль в виде бледнокоричневого твердого вещества (163 мг, 98 ). 1 Н ЯМР-спектр (200 МГц, 2 аО, Т 50 С)9,04 (д, 1 Н, 14 Гц), 8,03 (дд, 1 Н, 7,4 Гц,13,7 Гц), 7,7-8,0 (м, 2 Н), 7,34 (дд, 1 Н, 2,3 Гц, 7,4 Гц), 6,78, 6,99 (два синглета, 2 Н),3,80, 3,85 (два синглета, 6 Н). Элементный анализ 4540104174 рассчит.,С 44,72, Н 3,33,11,59 Найдено,С 34,33, Н 3,50,8,58 Аналогичным образом можно получить следующие соединения в виде их свободных кислот и натриевых солей карбонилбис-3-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,6-дифосфоновую кислоту карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,6-дифосфоновую кислоту карбонил-3-(4-4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5,7-дифосфоновую кислоту карбонилбис-2-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,5-дифосфоновую кислоту карбонилбис-1-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5,7-дифосфоновую кислоту карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амин-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5,7-дифосфоновую кислоту карбонилбис-1-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5,6-дифосфоновую кислоту карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5,6-дифосфоновую кислоту карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-2,5-дифосфоновую кислоту карбонилбис-4-(4-4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино-1-метилпиррол-2-карбонил амино)нафталин-6,7 дифосфоновую кислоту карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-2,6-дифосфоновую кислоту 8 карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-2,7-дифосфоновую кислоту карбонилбис-1-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5-фосфоновую кислоту карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5-фосфоновую кислоту карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-6-фосфоновую кислоту карбонилбис-1-(4-4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-6-фосфоновую кислоту карбонилбис-4-(4-4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-2,5,6-трифосфоновую кислоту карбонилбис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,5,7-трифосфоновую кислоту и карбонилбис-3-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,5,7-трифосфоновую кислоту. Пример 5 Гидрохлорид тетраэтил-3-1-метил-2-пирролкарбоксамидо-4-(1-метил-4-амино-2-пирролкарбоксамидо)нафталин-1,5-дифосфоната Тетраэтил-3-1-метил-2-пирролкарбоксамидо-4(1-метил-4-нитро-2-пирролкарбоксамидо)нафталин 1,5-дифосфонат (4,50 г, 6,52 ммоля), растворенный в метаноле (350 мл) и водной 1 НС (7,0 мл), гидрировали с применением 5/ (500 мг) в аппарате Парра до прекращения поглощения Н 2. После отделения катализатора метанол выпаривали при пониженном давлении. Остаток переносили в диэтилвый эфир и отделяли микрокристаллический твердый продукт фильтрованием, промывали и сушили при 60 С при пониженном давлении, получая заглавное соединение (4,43 г, 96 ) в виде гидрохлорида. Элементный анализ 30 Н 40 С 582 найдено (рассчитано),С 49,93 (51,76), Н 5,93 (5,79), С 5,00 (5,09), 9,61 (10,06) Масс-спектр (-) АВ (М-Н)658. 1 Н ЯМР-спектр (400 Мгц)10,13, 10,46 (два синглета, 2 Н), 9,85 (ш, с., 3 Н), 9,23 (с, 1 Н), 8,60 (д,1 Н, 8,5 Гц), 8,56 (дд, 1 Н, 2,0 Гц, 17,3 Гц) 8,12(дд, 1 Н, 7,3 Гц, 17,0 Гц), 7,64 (ддд, 1 Н,3,5 Гц, 7,3 Гц, 8,5 Гц), 7,26, 7,36 (два дублета, 2,1,8 Гц), 7,00, 7,10 (два дублета, 2 Н, 2,0 Гц),4,00-4,2 (м, 8 Н), 3,89 (с, 6 Н), 1,2-1,3 (м, 12 Н). Пример 6 Гидрохлорид тетраэтил-4-1-метил-2-пирролкарбоксамидо-4-(1-метил-4-амино-2-пирролкарбоксамидо)нафталин-1,7-дифосфоната Способом, описанным в примере 5, с применением 1,0 г тетраэтил-4-1-метил-2-пирролкарбоксамидо-4-(1-метил-4-нитро-2-пирролкарбоксамидо) нафталин-1,7-дифосфоната в качестве исходного соединения получали заглавный продукт в виде ко 9936 ричневого твердого вещества (0,95 г, 94 ). 1 Н ЯМР-спектр (80 МГц, -6)10,3 (с,1 Н), 10,15 (с, 1 Н), 10,1 (ш., 3 Н), 8,95 (д, 1 Н), 7,65-8,4(м, 4 Н), 7,3-7,4 (м, 2 Н), 7,0-7,15 (м, 2 Н), 3,9-4,3 (м,8 Н), 3,9 (с, 3 Н), 3,85 (с, 3 Н), 1,1-1,4 (м, 12 Н). Пример 7 Тетраэтил-3-1-метил-2-пирролкарбоксамидо-4(1-метил-4-нитро-2-пирролкарбоксамидо)нафталин 1,5-дифосфонат В смесь тетраэтил-3-(1-метил-4-амино-2-пирролкарбоксамидо)нафталин-1,5-дифосфоната (7,3 моля) в виде гидрохлорида и триэтиламина (3,5 мл,25 ммоля) в 22 (100 мл, не содержит этанол) при охлаждении ледяной баней добавляли по каплям хлорангидрид 1-метил-4-нитро-2-пирролкарбоновой кислоты (1,41 г, 7,5 ммоля) в 15 мл 22. После выдерживания смеси 1 час во льду и 1 час при комнатной температуре органическую фазу промывали кислотой и раствором аНСО 3, сушили (24) и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток, снова растворенный в этаноле(20 мл), обрабатывали для индуцирования образования кристаллов. Кристаллизацию завершали добавлением диэтилового эфира (20 мл) и образованный твердый кристаллический желтый продукт отделяли фильтрованием, промывали смесью этанола и диэтилового эфира (11) и сушили при 50 С при пониженном давлении, получая заглавное соединение (4,50 г, т. пл. - 163-168 С, выход - 89 ). Элементный анализ 30375102 Найдено (рассчитано), 0 П 9,85(м, 12 Н). Пример 8 Тетраэтил-4-1-метил-2-пирролкабоксамидо-4(1-метил-4-нитро-2-пирролкарбоксамидо)нафталин 1,7-дифосфонат Способом, описанным в примере 7, с применением 1,84 г гидрхлорида тетраэтил-4-(1-метил-4 амино-2-пирролкарбоксамидо)нафталин-1,7-дифосфоната в качестве соединения получали 1,89 г заглавного соединения (выход 85 ). 1 Н ЯМР-спектр (200 МГц, -6)10,34,10,37 (два синглета, 2 Н), 8,94 (д, 1 Н, 16,0 Гц), 8,18,3 (м, 2 Н), 7,7-7,9 (м, 2 Н), 7,62, 8,20 (два дублета,2 Н, 2,1 Гц), 7,32, 7,40 (два дублета, 2 Н, 1,9 Гц),3,9-4,2 (м, 8 Н), 3,86, 3,97 (два синглета, 6 Н), 1,1-1,3(7,5 мл) гидрировали в присутствии 5 Р/С в аппарате Парра до прекращения поглощения водорода. После отделения катализатора фильтрованием с примененим ускорителя фильтрованием метанол выпаривали при пониженном давлении и остаток сушили в вакууме и направляли на ацилирование без дальнейшей очистки. 1 Н ЯМР-спектр (80 Мгц, 3)9,6 (с, 1 Н),9,05 (м, 1 Н), 8,67 (дд, 1 Н, 1,9 Гц, 17,6 Гц), 8,67(с, 3 Н), 1,0-1,4 (м, 12 Н). Пример 10 Гидрохлорид тетраэтил-4-(1-метил-4-амино-2 пирролкарбоксамидо)нафталин-1,7-дифосфоната Способом, описанным в примере 9, с применением 1,89 г тетраэтил-4-(1-метил-4-нитропирролкарбоксамидо)нафталин-1,7-дифосфоната в качестве исходного соединения получали 1,84 г заглавного соединения в виде коричневого твердого вещества(выход - 96 ). 1 Н ЯМР-спектр (80 МГц, -6)10,45 (с,1 Н), 10,2 (ш., 3 Н), 8,95 (д, 1 Н), 7,65-8,4 (м, 4 Н), 7,27,35 (м, 2 Н), 3,8-4,4 (м, 11 Н), 1,1-1,4 (м, 12 Н). Пример 11 Тетраэтил-3-(1-метил-4-нитро-2-пирролкарбоксамидо)нафталин-1,5-дифосфонат В охлажденный льдом раствор полугидрата гидрохлорида тетраэтил-3-аминонафталин-1,5-дифосфоната (3,75 мг, 8,14 ммоля) и триэтиламина(3,75 мл, 27 ммоля) в СН 2 С 12 (60 мл, не содержит этанол) добавляли по каплям хлорангидрид 1-метил 4-нитро-2-пирролкарбоновой кислоты (1,89 г,10 ммоля) в 15 мл 212. После выдерживания 4 часа при комнатной температуре органическую фазу промывали водой,1 НС 1, 5 -ным раствором аНСО 3, сушили(а 24) и выпаривали при пониженном давлении до небольшого объема и затем очищали флашхроматографией на силикагеле 60 (22-3,955). Твердый остаток переносили в диэтиловый эфир, фильтровали и сушили, получая заглавное соединение (4,17 г, т. пл. - 250,5-252,5 С, выход - 90(м, 8 Н), 3,87 (с, 3 Н), 1,1-1,6 (м, 12 Н). Масс-спектр 1 (М)567. Пример 12 Тетраэтил-4-(1-метил-4-нитро-2-пирролкарбоксамидо)нафталин-1,7-дифосфонат Способом, описанным в примере 11, с применением 2,0 г гидрохлорида тетраэтил-4-аминонафталин-1,7-дифосфоната в качестве исходного соединения получали 2,63 г неочищенного заглавного 9 9936 соединения, которое перекристаллизовали из бензола для выделения 1,90 г микрокристаллического белого твердого продукта (т. пл. - 204-205 С, 76 ). 1 Н ЯМР-спектр (200 МГц, С 3)9,89 (с, 1 Н),8,85 (дд, 1, 1,5 Гц, 15,9 Гц), 7,9-8,1 (м, 2 Н),7,79 (дд, 1 Н, 3,4 Гц, 7,9 Гц), 7,67, 8,05 (два дублета, 2 Н, 1,8 Гц), 7,52 (ддд, 1, 1,5 Гц, 8,7 Гц,11,6 Гц), 4,0-4,3 (м, 8), 4,04 (с, 3), 1,2-1,4 (м,12 Н). Масс-спектр 1 (М)567. Пример 13 Тетраэтил-3-аминонафталин-1,5-дифосфонат Тетраэтил-3-нитронафталин-1,5-дифосфонат 4,00 г,9,0 ммоля), растворенный в метаноле (150 мл) и 1 водном растворе НС 1 (10 мл), перемешивали с Н 2 в присутствии 5/ в аппарате Парра до прекращения поглощения Н 2. После отделения катализатора фильтрованием с применением ускорителя фильтрования метанол выпаривали при пониженном давлении. Остаток перемешивали с этанолом(10 мл) и диэтиловым эфиром (50 мл) и образованный кристаллический твердый продукт отделяли фильтрованием, промывали и сушили, получая заглавный продукт, выделенный в виде полугидрата гидрохлорида (3,78 г, разлагается при 230-240 С,выход - 91 ). Элементный анализ 182862 0,5 Н 2 О, найдено (рассчитано),С 46,99 (46,91), Н 6,32 (6,34),3,02 (3,04). 1 Н ЯМР-спектр (80 МГц, СС 3)8,3 (ш, с, 3 Н),9,03 (д, 1, 2,1 Гц), 8,77 (д, 1 Н, 8,5 Гц), 8,50 (дд,1, 2,1 Гц, 16,6 Гц), 8,26 (ддд, 1,1,3 Гц,7,2 Гц, 15,6 Гц), 7,65 (ддд, 1, 3,9 Гц, 7,2 Гц, 8,5 Гц), 3,9-4,5 (м, 8 Н), 1,3-1,5 (м, 12 Н). Пример 14 Гидрохлорид тетраэтил-4-аминонафталин-1,7-дифосфоната Способом, описанным в примере 13, с применением 2,7 г тетраэтил-4-нитронафталин-1,7-дифосфоната получали 2,6 г заглавного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (выход - 94 ). 1 Н ЯМР-спектр (80 МГц, С 32)8,9(к, 1), 8,1 (дд, 1), 7,65-7,95 (м, 2), 6,85 (дд, 1),3,9-4,4 (м, 8), 1,2-1,5 (м, 12). Пример 15 Тетраэтил-3-нитронафталин-1,5-дифосфонат Тетраэтилнафталин-1,5-дифосфонат (10,21 г, 25,5 ммоля) растворяли по частям в охлажденной льдом 96 -ной Н 24 и по каплям в раствор добавляли сульфонитрующую смесь (2,5 мл, 90 -ной НО 3 в 7,5 мл 96 -ной 24) в течение 15 мин. После выдерживания при охлаждении льдом реакционную смесь выливали в смесь льда и воды и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, раствором аНСО 3,сушили, концентрировали при пониженном давлении до 20 мл и разбавляли 30 мл циклогексана. После охлаждения льдом образованный кристаллический твердый продукт отделяли фильтрованием,промывали и сушили, получая заглавное соединение(266 мг, 0,57 ммоля), диэтилфосфит (315 мг,2,28 ммоля) и триэтиламин (345 мг, 3,42 ммоля) растворяли в 20 мл СН 3 С в атмосфере 2. дной порцией добавляли тетракис(трифенилфосфин)-палладий (О) (50 мг, 0,043 ммоля) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 час. После охлаждения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток снова растворяли в этилацетате, промывали водой, разбавленной соляной кислотой, раствором аНСО 3, сушили и выпаривали в вакууме. После очистки колоночной хроматографией (на диоксиде кремния, в качестве элюента применяли смесь этилацетат/метанол, 964) получали заглавный продукт в виде желтого твердого вещества (198 мг, т. пл. - 54-57 С, выход - 78 ). 1 Н ЯМР-спектр (80 МГц, С 3)9,15 (дд, 1),7,9-8,6 (м, 4 Н), 4,0-4,5 (м, 8 Н), 1,1-1,5 (м, 12 Н). Пример 17 Тетраэтилнафталин-1,5-дифосфонат Нафталин-1,5-дитрифторметансульфонат (16,46 г, 40 ммоля) (получен обработкой 1,5-дигидроксинафталина ангидридом трифторметансульфокислоты в пиридине, т. пл. - 112-113 С), диэтилфосфит(13,81 г, 100 ммоля), сухой ,-диизопропилэтиламин (15,51 г, 120 ммоля), тетракис(трифенилфосфино)палладий (О) (1,00 г, 0,86 ммоля) в 50 мл сухого ,-диметилформамида нагревали при 95-100 С в течение 3 час. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, разбавленной кислотой, раствором аНСО 3,сушили, (4), концентрировали при пониженном давлении до 50 мл и разбавляли 25 мл диэтилового эфира. После охлаждения льдом образованный твердый кристаллический продукт отделяли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая заглавный продукт (12,23 г, т. пл. - 169171 С, выход - 76,4 ). Элементный анализ 182662, найдено (рассчит.),С 53,74(54,00), Н 6,53 (6,55). Масс-спектр 1(М)400. 1 Н ЯМР-спектр (80 МГц, С 3)8,82 (дд, 2 Н,8,7 Гц, 1,2 Гц), 8,30 (ддд, 2 Н, 1,2 Гц,6,9 Гц, 15,6 Гц), 7,65 (ддд, 2, 3,9 Гц, 6,9 Гц,8,7 Гц), 3,9-4,5 (м, 8), 1,32 (т, 12, 7,2 Гц). Пример 18 1,7-Дитрифторметансульфонат-4-нитронафталин Нафталин-1,7-дитрифторметансульфонат (2,12 г, 9936 5 ммолей) (получен обработкой 1,7-дигидроксинафталина ангидридом трифторметансульфокислоты в пиридине) добавляли небольшими порциями в 90 -ную азотную кислоту (12,5 мл), охлажденную до -10(баня со смесью льда и соли). Полученную реакционную смесь перемешивали 30 мин и затем выливали в 100 г смеси лед/вода и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывали водой, раствором аНСО 3, водой и сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флаш-хроматографией (диоксид кремния). Элюированием смесью циклогексан/ этилацетат (9010) выделили заглавный продукт в виде бледно-желтого твердого кристаллического вещества (1,96 г, выход - 83 ). 1 Н ЯМР-спектр (80 МГц, 3)8,8 (д. 1,9,6 Гц), 8,3 (д, 1, 8,8 Гц), 8,1 (д, 1 Н, 2,8 Гц),7,65-7,85 (м, 2 Н). Пример 19 Октаэтиловый эфир кбнилби-3-(4-(4 минпил-1-мтил-2-карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино)-1-метилпиррол-2-карбониламинонафталин-1,5-дифосфоновой кислоты. Тетраэтил-3-1-метил-2-пирролкарбоксамидо-4(1-метил-4-амино-2-пирролкарбоксамидо)нафталин-1,5-дифосфонат в виде гидрохлорида (920 мг,1,32 ммоля), растворенный в диметилформамиде и 4,4-карбонилбис-2-(-имидазолкарбонил)-4-амино 1-метилпиррол (250 мг, 0,62 ммоля) нагревали 3 часа при 50-70 С до полного растворения производного имидазола. Диметилформамид выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в 22 и промывали водой, 0,5 НС, 5 -ным раствором аНСО 3, насыщенным раствором аС, сушили а 24 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 22/этанол, 8515). Получали заглавное соединение в виде бледно-коричневого твердого кристаллического вещества (710 мг, выход - 68 ). 1 Н ЯР-спектр (200 Мгц, -6)10,46,10,00, 9,83 (три синглета, 3), 9,24 (с, 1 Н), 8,7-8,5(30 мл) и суспензию перемешивали при 70 С в течение 2,5 часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток хроматографировали на колонке с силикагелем при элюировании смесью хлористый метилен/этанол (41), получая заглавное соединение в виде бледно-желтого твердого продукта (600 мг). 1 Н ЯМР-спектр (80 МГц, -6)1,25 (м,12, 4-С 2 СН 3), 3,7-4,3 (м, 17 Н, 4-СН 2 СН 33-СН 3),6,8, 7,0, 7,1, 7,2 (четыре дублета, 4 Н, пирролы), 7,35(с, 2 Н, пирролы), 7,6-8,4 (м, 5 Н, 2356 НСО уреида), 8,95 (д, 1 Н, 8), 9,8, 10,0, 10,25 (три синглета, 3 Н, 3-СОН). Масс-спектр (-)(М-Н)1588. Аналогичным образом можно получить следующие соединения в виде свободных кислот и натриевых солей карбонилбис-1-4-(4-(4-аминориррол-1-метил 2-карбонил)-амино-1-метилпиррол-2-карбонил амино)-1-метилпиррол-2 карбониламинонафталин-5,7-дифосфоновую кислоту карбонилбис-4-4-(4-4-аминопиррол-1-метил 2-карбонил)-амино-1-метилпиррол-2 карбонил-амин-1-метилпиррол-2 карбониламинонафталин-5,7-дифосфоновую кислоту и карбонилбис-34-(4-(4-аминопиррол-1-метил 2-карбонил)-амин-1-метилпиррол-2-карбонил амино)-1-метилпиррол-2 карбониламинонафталин-1,5,7-трифосфоновую кислоту. Пример 21 Карбонилбис-3-4-(4-(4-аминопиррол-1 метил-2-карбонил)-амино-1-метилпиррол-2 карбонил амино)-1-метилпиррол-2 карбониламинонафталин-1,5-дифосфоновая кислота и ее тетранатриевая соль Октаэтиловый эфир, полученный в примере 19(3,9 мл, 30 ммоля), как описано в примере 3. После обработки реакционной смеси получали заглавную кислоту в виде бледно-коричневого кристаллического продукта (540 мг). 1 Н ЯМР-спектр (200 МГц, -6)10,32,9,98 (три синглета, 3 Н), 9,08 (с, 1 Н), 8,68 (д, 1,8,9 Гц), 8,48 (дд, 1 Н, 2,2 Гц, 17,1 Гц), 8,1 (ш.с,1), 8,04 (ддд, 1 Н, 1,3 Гц, 7,1 Гц,15,8 Гц),7,50, 7,26, 7,24, 7,06, 7,01, 6,81 (шесть дублетов, 6 Н,1,7 Гц), 3,88, 3,86, 3,83 (три синглета, 9 Н). Масс-спектр (-)(М-Н)1363. Полученную таким образом кислоту (520 мг),растворяли в воде (50 мл) и нейтрализовали 0,5 ОН до рН 6,0. Раствор фильтровали, концентрировали до небольшого объема при пониженном давлении и сушили вымораживанием, получая микрокристаллическую бледно-коричневую соль. Элементный анализ 57 Н 524194 (1452,95), найдено (рассчитано),С 39,08 (47,11), Н 5,11 (3,61),11,08 (13,50), по 11 9936 тери при сушке 16,00 . 1 Н ЯР-спектр (400 МГц, -6) такой же,как у свободной кислоты Масс-спектр (-) АВ (М-Н)1451, (М-)1429. Пример 22 Карбонилбис-4-4-(4-(4-амино-1 метилпиррол-2-карбонил)-амино-1 метилпиррол-2-карбониламино)-1-метилпиррол 2-карбониламинонафталин-1,7-дифосфоновая кислота и ее тетранатриевая соль Октаэтиловый эфир карбонилбис-4-4-(4-(4 амино-1-метилпиррол-2-карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбонил-амино)-1-метилпиррол-2-карбониламинонафталин-1,7-дифосфоновой кислоты(578 мг, 0,364 ммоля) растворяли в сухом хлористом метилене (75 мл) и при перемешивании в атмосфере азота при 0 С добавляли по каплям бромтриметилсилан (4,54 35 ммоля). Всю смесь перемешивали при 0 С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре 66 час. Растворитель выпаривали, остаток суспендировали в ацетоне (100 мл) и обрабатывали смесью вода/ацетон (15) (6 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре 3 часа и затем фильтровали, получая заглавный продукт в виде свободной кислоты (490 мг, коричневое твердое вещество). 1 Н ЯМР-спектр (80 МГц, -6)3,7-4,0 (м,9 Н, 3-3), 6,8, 7,0, 7,1, 7,2 (четыре дублета, 4 Н,пирролы), 7,35, (м, 2 Н, пирролы), 7,6-8,3 (м, 5 Н,2356 уреида). 9,1 (д, 1 Н, 8), 9,8, 10,0,10,15 (три синглета, 3 Н, 3-СОН). Масс-спектр (-) АВ (М-Н)1363. Полученную таким образом кислому (480 мг,0,352 ммоля) растворяли в воде (20 мл) и нейтрализовали бикарбонатом натрия (118 мг, 1,406 ммоля). Раствор тетранатриевой соли фильтровали и сушили вымораживанием, получая заглавное соединение в виде мягкого твердого вещества (515 мг). 1 Н ЯМР-спектр (400 МГц, -63)3,84, 3,86, 3,87 (три синглета, 9 Н, 3-СН 3), 6,81,7,03, 7,10, 7,24, 7,32, 7,37 (шесть дублетов, 1,7 Гц,6 Н, пирролы). 7,72 (дд, 2,4 Гц, 7,9 Гц, 1 Н, 3),7,77 (м, 1 Н, 6), 8,10 (м, 2 Н, 52), 8,3 (ш, с, 1 Н,НСО уреида), 9,10 (д, 15,4, 1 Н, 8), 9,85, 10,02,10,19 (три синглета, 3 Н, 3-СОН). Масс-спектр (-) АВ (МН 2 а)1407. Аналогичным образом можно получить следующие соединения в виде свободных кислот и натриевых солей карбонилбис-1-4-(4-(4-аминопиррол-1 метил-2-карбонил)-амино-1-метилпиррол-2 карбонил амино)-1-метилпиррол-2 карбониламинонафталин-5,7-дифосфоновую кислоту карбонилбис-4-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил 2-карбонил)-амино-1-метилпиррол-2-карбонил амино)-1-метилпиррол-2 карбониламинонафталин-5,7-дифосфоновую кислоту и карбонилбис-3-4-(4-(4-аминопиррол-1 метил-2-карбонил)-амино-1-метилпиррол-212 карбонил амино)-1-метилпиррол-2 карбониламинонафталин-1,5,7-трифосфоновую кислоту. Пример 23 4,4-Карбонилбис-4-амино-1-метилпиррол-2-карбоновая кислота и 4,4-карбонилбис-2-(-имидазолкарбонил)-4-амино-1-метилпирразол. В раствор 4-амино-1-метилпиррол-2-карбоновой кислоты (4,00 г, 22,6 ммоля, в виде гидрохлорида),бикарбоната натрия (7,56 г, 90 ммоля) в воде (75 мл) и 1,4-диоксане (25 мл) добавляли по каплям раствор бис(трихлорметил)карбоната (1,25 г, 4,2 ммоля) в 1,4-диоксане (10 мл) при перемешивании и охлаждении льдом. Реакционную смесь подкисляли до рН 1-2 разбавленной соляной кислотой, осажденный белый продукт отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили, получая заглавную кислоту(3,89 г, выход - 95 ). 1 Н ЯМР-спектр (-6)12,1 (ш, 1 Н, обмен с 2), 8,2 (с, 1 Н, обмен с 2), 7,12 (д, 1 Н), 6,62 (д,1 Н), 3,80 (с, 3 Н). В раствор указанной выше кислоты (3,29 г, 10,75 ммоля) в диметилформамиде (50 мл) по частям при перемешивнии при комнатной температуре добавляли ,-карбонилдиимидазол (5,80 г,32,6 ммоля). Через 4 часа осажденный твердый продукт отделяли фильтрованием, промывали диметилформамидом, диэтиловым эфиром и сушили, получая заглавное соединение (3,90 г, выход - 90 ). 1 Н ЯМР-спектр (-6)8,75 (ш., с, 1 Н),8,25 (м, 1 Н), 7,70 (т, 1 Н), 7,52 (д, 1), 7,13 (м, 1 Н),6,80 (д, 1 Н), 3,90 (с, 3 Н). Пример 24 Внутримышечная инъекция 40 мг/мл Инъецируемый фармацевтический препарат можно приготовить растворением 40 г тетранатриевой соли карбонилбис-3-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбонил амино)нафталин-1,5-дифосфоновой кислоты в воде для инъекции (1000 мл) и последующим запаиванием в ампулы на 1-10 мл. В целях определения типов биологической активности соединений ниже представлены данные биологических исследований (таблица) для группы представленных в изобретении соединений, проведенных в соответствии с методикой, описанной в 50 - 50 -ная эффективная молярная концентрация ЕС 50 - молярная концентрация при 50 ингибировании Т - терапевтический индекс (ТС 50/ЕС 50) Приведенные выше результаты показывают, что 9936 четыре представленные соединения обладают противовирусной активностью и поэтому являются полезными в качестве антивирусных агентов, в частности, анти-ВИЧ агентов. Соединение 27968 является первым соединением первоначального п. 4 формулы изобретения,соединение 28176 является вторым соединением того же пункта формулы изобретения. Соединение 28832 можно найти на стр. 48 строки 1-3, а соединение 28856 - на стр. 48 строки 4-6 описания заявки. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Уреидопроизводные нафталинфосфоновых кислот формулы где каждый изи , которые имеют одинаковые значения, является целым числом от 1 до 4 каждый из р и , которые имеют одинаковые значения, является целым числом от 1 до 3 и каждая из групп ,которые имеют одинаковые значения, представляет собой свободную или этерифицированную группу фосфоновой кислоты и его фармацевтически приемлемые соли. 2. Эфир соединения формулыпо п. 1, где этот эфир является С 1-С 6-алкиловым или фенил-С 1-С 6 алкиловым эфиром. 3. Соединение формулыпо п. 1, где каждый изиявляется числом 2, каждый из р иявляется числом 2 и каждая из групп , которые имеют одинаковые значения, представляет собой свободную или С 1-С 6-алкил- или фенил-С 1-С 6-алкилэтерифицированную группу фосфоновой кислоты или их фармацевтически приемлемые соли. 4. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из карбонил бис-3-(4-(4-аминопиррол-1 метил-2-карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино)нафталин-1,5-дифосфоновой кислоты карбонил бис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,7-дифосфоновой кислоты карбонил бис-3-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,6-дифосфоновой кислоты карбонил бис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпирол-2-карбонил-амино)нафталин-1,6-дифосфоновой кислоты карбонил бис-3-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5,7-дифосфоновой кислоты карбонил бис-2-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбонил-амино)нафталин-1,5-дифосфоновой кислоты карбонил бис-1-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбонил-амино)нафталин-5,7-дифосфоновой кислоты карбонил бис-4-(4-4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбонил-амино)нафталин-5,7-дифосфоновой кислоты карбонил бис-1-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амин-1-метилпил-2-кбниламин) нафталин-5,6-дифосфоновой кислоты карбонил бис-4-(4-(4-минопил-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5,6-дифосфоновой кислоты карбонил бис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-2,5-дифосфоновой кислоты карбонил бис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-6,7-дифосфоновой кислоты карбонил бис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-мтилпиррол-2-карбониламино) нафталин-2,6-дифосфоновой кислоты карбонил бис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбниламино) нафталин-2,7-дифосфоновой кислоты карбонил бис-1-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5-фосфоновой кислоты карбонил би-4-(4-(4-минпил-1-мтил-2 кбнил)мино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-5-фосфоновой кислоты карбонил бис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-6-фосфоновой кислоты карбонил бис-1-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбонилмино) нафталин-6-фосфоновой кислоты карбонил бис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-2,5,6-трифосфоновой кислоты карбонил бис-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амин-1-метилпиррол-2-карбониламино) нафталин-1,5,7-трифосфоновой кислоты карбонил бис-3-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2 карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбониламино) нфтлин-1,5,7-тиффнвй кислоты карбонил бис-3-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбонил амино)-1-метилпиррол-2-карбониламинонафталин 1,5-дифосфоновой кислоты карбонил бис-4-4-(4-(4-минопиррол-1-метил-2-карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбонил амино)-1-метилпиррол-2-карбониламинонафталин 1,7-дифосфоновой кислоты карбонил бис-1-4-(4-(4-минопиррол-1-метил-2-карбонил)амино-1-метилпиррол-2-карбонил амино)-1-метил-2-карбониламинонафталин-5,7 дифосфоновой кислоты карбонил бис-4-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2-карбонил)-амино-1-метилпиррол-2-карбонил амино)-1-метилпиррол-2-карбониламинонафталин 5,7-дифосфоновой кислоты карбонил бис-3-4-(4-(4-аминопиррол-1-метил-2-кабонил)-амино-1-метилпиррол-2-карбонил амино)-1-метилпиррол-2-карбониламинонафталин 13 9936 1,5,7-трифосфоновой кислоты и их 1-6-алкиловых и фенил-С 1-С 6-алкиловых эфиров и фармацевтически приемлемых солей. 5. Фармацевтическая композиция, обладающая антилентивирусной активностью, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и/или разбави тель и в качестве активного компонента соединение формулыпо любому из п.п. 1-4 или его фармацевтически приемлемую соль. 6. Соединение формулыпо любому из п.п. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве антилентивирусного средства.