Фармацевтическая композиция для внутримышечных инъекций, содержащая локсопрофен

(51) 61 31/192 (2006.01) 61 9/08 (2006.01) 61 29/00 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) ШИН ПУНГ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ВНУТРИМЫШЕЧНЫХ ИНЪЕКЦИЙ,СОДЕРЖАЩАЯ ЛОКСОПРОФЕН(57) Заявлен состав для внутримышечной инъекции,содержащий в качестве активного ингредиента локсопрофен или его фармацевтически приемлемую соль, обладающий превосходным противовоспалительным и обезболивающим действием. 15791 Настоящее изобретение касается нового фармацевтического состава, содержащего локсопрофен. В частности, изобретение касается состава для внутримышечной инъекции,содержащего в качестве активного ингредиента локсопрофен или его фармацевтически приемлемую соль,оказывающих превосходное противовоспалительное и болеутоляющее действие. Локсопрофен (химическое название 2-4-(2 оксоцикло-пентил)фенилпропионовая кислота) является нестероидным противовоспалительным лекарственным средством ( - НСПВС) на основе пропионовой кислоты и может быть представлено следующей формулой Указанное лекарственное средство используют в форме натриевой соли, то есть как натрийлоксопрофен. Натрийлоксопрофен эффективен при лечении ревматоидного артрита, деформирующего артрита,растяжений в пояснично-крестцовом отделе,адгезивного капсулита и синдрома плечо-рука-шея. Известно также, что лекарство эффективно для снятия пост-операционной и пост-травматической боли или облегчения боли после удаления зубов. В настоящее время оно широко используется в оральных таблетках. Указанное лекарственное средство вызывает относительно меньшие желудочно-кишечные нарушения по сравнению с любыми другими НСПВСами на основе пропионовой кислоты, но вс же вызывает такие побочные действия, как желудочно-кишечные нарушения и язву желудка при длительном приме. Поэтому недавно был проведен ряд исследований по разработке трансдермальных составов из указанных лекарственных средств, таких как адгезивные препараты замедленного высвобождения/1997/02936, Корейская патентная заявка 98-41351 (1 октября, 1998), патент США 4.740.374 (26 апреля, 1988), / 95/16440 (22 июня, 1995), Корейская патентная заявка 9638430 (5 сентября, 1996). Указанные трансдермальные составы обладают тем преимуществом, что могут смягчать побочные действия или неудобства от прима пероральных составов для пациентов с затрудннной оральной абсорбцией или нуждающихся в долговременном приме лекарства. Однако вышеуказанные составы должны также включать полимеры, так же, как и разработанные ранее адгезивные препараты, и поэтому могут вызывать сыпь на коже вследствие длительной адгезии или кожную аллергию, такую как кожный зуд, и т. д. Они вызывают также другой побочный эффект, такой как затруднения движения у пациентов. Кроме того, даже если скорость всасывания лекарственного средства через кожу будет регулируемой, потребуется длительное время 2 для получения требуемого терапевтического воздействия из-за разницы в скорости чрескожной абсорбции или поглощаемом (всасываемом) количестве в зависимости от болевого участка и физического состояния каждого отдельного пациента. Таким образом, трансдермальные составы имеют недостаток, состоящий в том, что они не могут быть использованы в таких острых случаях,как сильная боль. Натрийлоксопрофен имеет другой механизм действия/ в отличие от кетопрофена и ибупрофена,общеизвестных НСПВСов на основе пропионовой кислоты. Он обладает прекрасным противовоспалительным и болеутоляющим действием за счт ингибирующего влияния на биосинтез простагландина, агента, возбуждающего воспаление и боль. То есть, данное лекарственное средство является пролекарством, которое превращается в транс-Н метаболит, т. е. 2-пара(транс-2 гидроксициклопентил)фенил-пропионовую кислоту,в ходе обмена веществ под действием кетонредуктазы,при пероральном приме. Вышеуказанный метаболит обладает прекрасным противовоспалительным болеутоляющим действием за счт ингибирующего влияния на циклооксигеназу, простагландинсинтетазу.,, . 2,3 . 263-266 (1983). Кетонредуктаза в основном распределяется в тканях печени или почек.,, . 3,2, , . 151-155 (1983). Фермент преобразует в ходе обмена натрийлоксопрофен в транс-ОН метаболит,обладающий сильным противовоспалительным и болеутоляющим действием. Известно также, что указанный фермент,существующий на поверхности кожи, обладает эквивалентным фармакологическим действием патент США 4.740.374 (26 апреля, 1988). По вышеуказанной причине налажен широкий серийный выпуск оральных составов, таких как таблетки, содержащих локсопрофен или его фармацевтически приемлемую соль ( или). Недавно изучены также составы для наружного применения, такие как адгезивные препараты и пластыри. Напротив, сообщения о внутримышечной инъекции данного лекарственного средства отсутствуют. Как указывалось выше, трудно вводить оральные составы локсопрофена,выпускавшиеся до настоящего времени,в тяжлых случаях,сопровождающихся затрудннной оральной абсорбцией, или в случаях желудочно-кишечных нарушений. Однако вс ещ не проведены полномасштабные исследования по разработке пластырей. Кроме того, трансдермальный состав локсопрофена должен содержать много вспомогательных средств, таких как усиливающие проницаемость средства и, таким образом, может вызывать побочные действия, такие как сыпь на коже. Кроме того, они могут вызывать такой дискомфорт как затруднения движения из-за длительного склеивания с определнным участком тела. В частности, поскольку воспаление или боль 15791 могут возникать в суставах, очевидно, будет много проблем при всасывании через кожу, связанных с непрерывным обеспечением требуемого фармакологического действия, например, потому, что они легко отклеиваются от кожи при движении сустава. Поэтому существует необходимость в разработке нового состава локсопрофена, который может быть использован пациентами с затрудннной оральной абсорбцией и может устранить все недостатки,связанные с введением через кожу. Заявителями выполнены обширные исследования по созданию нового состава локсопрофена. В результате заявителями обнаружено,что натрийлоксопрофен может оказывать прекрасное противовоспалительное обезболивающее действие не только на кожу, но также и мышцы за счт конверсии в транс-ОН метаболит с помощью кетонредуктазы. На основании вышесказанного заявители установили, что внутримышечная инъекция локсопрофена применима также для пациентов с затрудннной оральной абсорбцией. Кроме того, найдено, что по сравнению с оральными составами указанная инъекция оказывает эквивалентное или большее противовоспалительное обезболивающее действие при использовании даже в меньших количествах и действует быстро и без каких-либо побочных эффектов, характерных для оральных составов. Тем самым было создано настоящее изобретение. Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции для внутримышечной инъекции,содержащей локсопрофен следующей формулы или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Далее настоящее изобретение раскрыто более подробно. Как указано выше, при пероральном применении локсопрофен или его фармацевтически приемлемая соль всасываются в желудочнокишечном тракте в неактивных формах. Затем указанные соединения превращаются в транс-ОН метаболиты под действием кетонредуктаз в печени или почках, обеспечивая прекрасное противовоспалительное обезболивающее действие. Они также превращаются в транс-ОН метаболиты под действием кетонредуктаз на коже, оказывая подобное влияние. Однако заявители обнаружили,что в мышцах указанные соединения также способны превращаться в транс-ОН метаболиты под влиянием кетонредуктаз, оказывая подобное действие, в частности, эквивалентное или превосходящее на 1/2-2/3 таблетки действие. Кроме того, обычно первым требованием при лечении страдающих от боли пациентов является оказание противовоспалительного обезболивающего действия. Настоящая внутримышечная инъекция также обеспечивает быстрое действие,удовлетворяющее вышеуказанным требованиям. Изобретением предлагается состав локсопрофена для внутримышечной инъекции,решающий проблему побочных действий оральных составов,таких как таблетки, напр., ограничения в применении для пациентов с затрудннной оральной абсорбцией или имеющих желудочно-кишечные нарушения из-за долговременного прима лекарств. Состав одновременно решает проблему побочных действий составов для наружного применения,напр., дискомфорта при применении, аллергии кожи и тому подобного. В частности, указанный состав удобен для пациентов, нуждающихся в быстром фармакологическом воздействии. Состав по настоящему изобретению может быть приготовлен соответствующим образом. С целью сохранения стабильности при хранении кислотный водный раствор или буферный раствор, такой как фосфатный буфер, пригодный для инъекции, может быть использован для доведения рН до нужного значения, что придат инъекции превосходную физическую и химическую стабильность. Точнее, настоящий состав может быть получен растворением локсопрофена или его фармацевтически приемлемой соли в воде для инъекции в сочетании со стабилизирующим агентом или солюбилизирующей добавкой и стерилизацией полученного раствора, например, при высокой температуре в вакууме или путм асептического фильтрования. Водой для инъекции может быть дистиллированная вода или буферный раствор,например,фосфатный буфер или буфер дигидрофосфат натрия(Н 2 РО 4)-лимонная кислота, имеющий рН в интервале от 3,5 до 7,5. Фосфат может быть в форме натриевой или калиевой соли, безводным, или в форме гидрата, а лимонная кислота может быть как в безводной форме, так и в форме гидрата. Стабилизирующим агентом, который может быть применн по настоящему изобретению, может быть пиросульфит натрия, бисульфит натрия (аН 3), метабисульфит натрия (223) или этилендиаминтетрауксусная кислота. Солюбилизирующей добавкой может служить основание, такое как гидроксид натрия, бикарбонат натрия (аНС 3), карбонат натрия (а 2 С 3) и гидроксид калия (КОН), или кислота, такая как соляная кислота (НС) или уксусная кислота (СН 3 СН). Состав по настоящему изобретению предпочтительно является раствором с рН в пределах от 3,5 до 7,5 или порошком, полученным стерилизацией и сушкой вымораживанием. Концентрация активного ингредиента находится предпочтительно в интервале от 2 до 20. Краткое описание чертежей Фиг. представляет кривую сравнительного распределения концентраций лекарства в плазме для локсопрофена при сопоставлении между таблеткой и внутримышечной инъекцией. Наилучший способ выполнения изобретения Настоящее изобретение станет более понятным из следующих примеров. Однако для специалиста в данной области совершенно очевидно, что указанные конкретные материалы и результаты 3 15791 являются только иллюстративными и их не следует рассматривать как ограничивающие изобретение,раскрытое более полно в приложенных пунктах. Получение раствора для инъекции Пример 1 Натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия растворяют в дистиллированной воде (д.в.) для инъекции. Раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме и заполняют им ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (табл. 1). Таблица 1 остав внутримышечной инъекции локсопрофена на 1 мл Ингредиенты Натрийлоксопрофен Пиросульфит натрия д.в. для инъекции Пример 2 Натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции. К полученной смеси добавляют разбавленную соляную кислоту, доводя значение рН до 6. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме или путм асептической фильтрации и заполняют в ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (табл. 2). Таблица 2 Состав внутримышечной инъекции локсопрофена на 1 мл Ингредиенты Натрийлоксопрофен Пиросульфит натрия д.в. для инъекции Разбавленная соляная кислота Пример 3 Натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции. К полученной смеси добавляют разбавленную соляную кислоту, доводя значение рН до 5. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме или путм асептической фильтрации и заполняют в ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (табл. 3). Таблица 3 Состав внутримышечной инъекции локсопрофена на 1 мл Ингредиенты Натрийлоксопрофен Пиросульфит натрия д.в. для инъекции Разбавленная соляная кислота Пример 4 Натрийлоксопрофен и метабисульфит натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции. К полученной смеси добавляют разбавленную соляную кислоту, доводя значение рН до 4. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме или путм асептической фильтрации и заполняют в ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (табл. 4) . Таблица 4 Состав внутримышечной инъекции локсопрофена на 1 мл Ингредиенты Натрийлоксопрофен Метабисульфит натрия (22 О 5) д.в. для инъекции Разбавленная соляная кислота Пример 5 Дигидрофосфат калия и гидроксид натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции,получая фосфатный буферный раствор рН 6,5. В полученном буфере растворяют натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме или путм асептической фильтрации и заполняют ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (табл. 5). 15791 Таблица 5 Состав внутримышечной инъекции локсопрофена на 1 мл Ингредиенты Натрийлоксопрофен Пиросульфит натрия Дигидрофосфат калия (24) Гидроксид натрияд.в. для инъекции Пример 6 Дигидрофосфат натрия додекагидрат и лимонную кислоту растворяют в дистиллированной воде для инъекции, получая буферный раствор дигидрофосфат натрия-лимонная кислота, рН 5,4. В полученном буфере растворяют натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме или путм асептической фильтрации и заполняют ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (табл. 6). Таблица 6 Состав внутримышечной инъекции локсопрофена на 1 мл Ингредиенты Натрийлоксопрофен Пиросульфит натрия Дигидрофосфат натриядодекагидрат (аН 2 Р 412 Н 2 О) Лимонная кислота д.в. для инъекции Пример 7 Дигидрофосфат калия и безводный дигидрофосфат натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции, получая фосфатный буферный раствор с рН 6,8. В полученном буфере растворяют натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме и заполняют ампулу на 1 мл,получая внутримышечную инъекцию (табл. 7). Таблица 7 Состав внутримышечной инъекции локсопрофена на 1 мл Ингредиенты Натрийлоксопрофен Пиросульфит натрия Дигидрофосфат калия (2 О 4) Дигидрофосфат натрия (2 О 4) д.в. для инъекции Пример 8 Дигидрофосфат калия и гидроксид натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции,получая фосфатный буферный раствор с рН 7,0. В полученном буфере растворяют натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме и заполняют ампулу на 1 мл,получая внутримышечную инъекцию (табл. 8). Таблица 8 Состав внутримышечной инъекции локсопрофена на 1 мл Ингредиенты Натрийлоксопрофен Пиросульфит натрия Дигидрофосфат калия (КН 2 РО 4) Гидроксид натрияд.в. для инъекции Пример 9 Дигидрофосфат калия и гидроксид натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции,получая фосфатный буферный раствор с рН 7,4. В полученном буфере растворяют натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме и заполняют ампулу на 1 мл,получая внутримышечную инъекцию (табл. 9). 15791 Таблица 9 Состав внутримышечной инъекции локсопрофена на 1 мл Ингредиенты Натрийлоксопрофен Пиросульфит натрия Дигидрофосфат калия (КН 2 РО 4) Гидроксид натрияд.в. для инъекции инъекции. Раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме и заполняют им ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (табл. 10). Таблица 10 Состав внутримышечной инъекции локсопрофена на 1 мл Ингредиенты Натрийлоксопрофен Пиросульфит натрия Маннит д.в. для инъекции Получение порошка для инъекции Пример 11 Натрийлоксопрофен и маннит растворяют в дистиллированной воде для инъекции. Раствор асептически фильтруют и затем вводят во флакон. Содержимое флакона сушат сублимацией, получая сухой продукт в порошке. Перед применением во флакон добавляют 1 мл дистиллированной воды,находящейся в отдельной от флакона упаковке, и перемешивают до полного растворения, получая внутримышечную инъекцию (табл. 11). Таблица 11 Состав внутримышечной инъекции локсопрофена на 1 мл Ингредиенты Натрийлоксопрофен Пиросульфит натрия Маннит д.в. для инъекции Пример 12 Дигидрофосфат калия и гидроксид натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции,получая фосфатный буферный раствор с рН 6,5. В полученном буфере полностью растворяют маннит,натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор асептически фильтруют и вводят во флакон. Содержимое флакона сушат вымораживанием, получая сухой продукт в порошке. Перед применением во флакон добавляют 1 мл дистиллированной воды, находящейся в отдельной от флакона упаковке, и перемешивают до полного растворения, получая внутримышечную инъекцию (табл. 12). Таблица 12 Состав внутримышечной инъекции локоопрофена на 1 мл Ингредиенты Натрийлоксопрофен Пиросульфит натрия Дигидрофосфат калия (24) Гидроксид натрияМаннит д.в. для инъекции Пример 13 Локсопрофен и бикарбонат натрия растворяют в дистиллированной воде, получая 1 мл раствора. К указанному раствору добавляют пиросульфит натрия и смесь перемешивают до полного растворения. Образовавшийся раствор асептически фильтруют и вводят во флакон. Содержимое флакона сушат вымораживанием, получая сухой продукт в порошке. Перед применением во флакон добавляют 1 мл дистиллированной воды,находящейся в отдельной от флакона упаковке, и перемешивают до полного растворения, получая внутримышечную инъекцию (табл. 13). 15791 Таблица 13 Состав внутримышечной инъекции локсопрофена на 1 мл Ингредиенты Локсопрофен Пиросульфит натрия Бикарбонат натрия (3) д.в. для инъекции Пример 14 Локсопрофен и гидроксид натрия растворяют в дистиллированной воде, получая 1 мл раствора. К указанному раствору добавляют пиросульфит натрия и смесь перемешивают до полного растворения. Образовавшийся раствор асептически фильтруют и переносят во флакон. Содержимое флакона сушат вымораживанием, получая сухой продукт в порошке. Перед применением во флакон добавляют 1 мл дистиллированной воды,находящейся в отдельной от флакона упаковке. Смесь перемешивают до полного растворения,получая внутримышечную инъекцию (табл. 14). Таблица 14 Состав внутримышечной инъекции локсопрофена на 1 мл Ингредиенты Локсопрофен Пиросульфит натрия Гидроксид натрияд.в. для инъекции Эксперимент 1 сопоставление концентраций лекарства в плазме крыс для локсопрофена при сравнении между таблеткой и внутримышечной инъекцией. Оценивают концентрацию в плазме локсопрофена при внутримышечной инъекции, полученной по примеру 1, и сравнивают с промышленно выпускаемой таблеткой локсопрофена ( контроль) на моделяхкрыс в возрасте 6 недель,не зараженных специфическими патогенными микроорганизмами. В контрольной группе состав вводят крысам перорально в виде разовой дозы в 10 мг/кг. В экспериментальной группе состав водят внутримышечной инъекцией крысам в виде разовой дозы в 5 мг/кг. Кровь забирают у крыс на 2, 5, 10,20, 30, 60, 120 и 180 минутах после введения и проводят предварительную обработку. Затем анализируют концентрации лекарственного средства в плазме. Следующие результаты представляют концентрацию в плазме локсопрофена(мкг/мл) в зависимости от времени (мин). Таблица 15 Сопоставление концентраций лекарства в плазме для локсопрофена при сравнении между таблеткой и внутримышечной инъекцией Время Концентрация лекарства в плазме (мкг/мл) при сод. 5 мг внутримышечной инъекции 4,0 4,5 5,6 6,5 5,4 4,1 2,8 Как показано в табл. 15, из-за того, что внутримышечная инъекция введена в количестве 50 от таблетки, видно, что концентрация лекарства в плазме в случае инъекции слегка ниже, чем в случае таблетки. Однако показано, что кривые концентрации лекарства в плазме в экспериментальной и контрольной группах подобны (фиг.). Эксперимент 2 тест на стабильность внутримышечной инъекции Образцы, отобранные из внутримышечной инъекции локсопрофена, полученной по примеру 1,хранят при комнатной температуре 50 С и 60 С в течение 1, 3 и 4 недель, соответственно. Затем измеряют лекарственное содержание и изменения рН. Результаты приведены в следующей табл. 16. 15791 Таблица 16 а Изменения в содержании лекарств во внутримышечной инъекции локсопрофена Температура хранения Таблица 16 Изменения рН внутримышечной инъекции локсопрофена Температура хранения К.Т. 50 С 60 С Как показано выше в табл. 16, и содержание лекарства, и рН внутримышечной инъекции локсопрофена стабильно сохраняются без существенных изменений. Эксперимент 3 сравнение отков лап у крыс при сопоставлении таблетки и внутримышечной инъекции локсопрофена. 1) Экспериментальное животное самцыкрыс в возрасте 6 недель, свободные от специфических патогенных микроорганизмов. 2) Испытуемый материал и вводимая доза вызывающий отк агент, 1 карагенан лямбда тип( .), вводят подкожно в нижнюю часть лапы крысы,вызывая отк лапы. Натрийлоксопрофен формулируют в растворы для внутримышечной инъекции, 5 мг/2 мл и 10 мг/10 мл,используя фосфатный буфер по способу примера 5. Полученные составы вводят внутримышечно в виде инъекции, в дозе 5 мг/2 мл/кг, и перорально, в дозе 10 мг/мл/кг, соответственно. 3) Способ исследования и формула расчта Стандартную точку отмечают в области сустава голеностопа на левой задней лапе крысы и затем измеряют объм лапы перед введением с помощью плетизмографа . Испытуемые составы вводят крысам в виде внутримышечной инъекции или перорально. Спустя 20 минут делают подкожную инъекцию 1 карагенана в левую заднюю лапу крыс в дозе 0,1 мл на животное. Спустя 2 часа и 30 минут измеряют объм лапы и показатель отка и показатель подавления отка рассчитывают по следующей формуле Показатель отка (отк лапы после инъекции вызывающего отк агента - отк лапы до инъекции вызывающего отк агента) / отк лапы до инъекции вызывающего отк агентах 100. Показатель подавления отка 100 средний показатель отка группы с введением испытуемого материала / средний показатель отка группы, не подвергнутой лечению х 100. 4) Оценка значение разницы в показателе подавления отка экспериментальной группы и контрольной группы, оцененное по О. Сделан вывод, что уровень подавления отека р 0,05. 5) Показатель отка и показатель подавления отка результаты приведены в следующий табл. 17. Таблица 17 Сравнение отков лап после введения локсопрофена при сопоставлении таблетки и внутримышечной инъекции Экспериментальная группа Контроль Инъекция Таблетка Доза локсопрофена на массу тела Нет введения Внутримышечная инъекция Пероральное введение Показатель подавления отека 73, 0(Показатель отка выражается через среднее значениестандартное отклонение). Как показано в приведенной выше табл. 17, в случае внутримышечной инъекции натрийлоксопрофена в дозе 5 мг/кг, показатель подавления отка равен 73,0. С другой стороны, в случае перорального введения натрийлоксопрофена в дозе 10 мг/кг показатель подавления отка равен 76,2. Следовательно, эквивалентный показатель подавления 8 может быть получен при внутримышечной инъекции всего 50 дозы лекарственного средства по сравнению с пероральным введением. Эксперимент 4 сравнение обезболивающего действия локсопрофена на крысах при сопоставлении таблетки и внутримышечной инъекции. 15791 1) Экспериментальное животное самцымышей в возрасте 5 недель, не имеющие специфических патогенных микроорганизмов. 2) Испытуемый материал и вводимая доза натрийлоксопрофен формулируют в растворы 5 мг/2 мл и 10 мг/10 мл, используя фосфатный буфер по способу примера 5. Растворы вводят внутримышечно в виде инъекции, при дозе 5 мг/2 мл/кг, и перорально, при дозе 10 мг/10 мл/кг, соответственно. Спустя 20 минут вводят вызывающий боль агент - 0,7 уксусную кислоту в д.в. вводят путм внутрибрюшинной инъекции при дозе 10 мл/кг, чтобы вызвать боль. Затем измеряют количество судорог в течение 10 мин, начиная с 5 минут после индуцирования боли. 3) Сравнение обезболивающего действия результаты приведены в следующей табл. 18. Таблица 18 Сравнение обезболивающего действия локсопрофена при сопоставлении таблетки и внутримышечной инъекции Экспериментальная группа Контроль Инъекция Таблетка Доза локсопрофена на массу тела Показатель снятия боли Нет введения Внутримышечная инъекция Пероральное введение(Число судорог выражается через среднее значениестандартное отклонение). Как показано в приведенной выше табл. 18, в случае внутримышечной инъекции натрийлоксопрофена в дозе 5 мг/кг показатель снятия боли равен 53,7. С другой стороны, в случае перорального введения натрийлоксопрофена в дозе 10 мг/кг показатель подавления отка равен 64,0. Следовательно, доминантный показатель снятия боли может быть получен при внутримышечной инъекции всего 50 дозы лекарственного средства по сравнению с пероральным введением. Внутримышечная инъекция по настоящему изобретению применима для пациентов с затрудннной оральной абсорбцией и позволяет получать эквивалентное или большее противовоспалительное обезболивающее действие даже при использовании в меньших количествах по сравнению с оральными составами. Кроме того,указанная инъекция обладает быстрым действием без каких-либо побочных эффектов, связанных с всасыванием через кожу. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для внутримышечной инъекции,полученная растворением локсопрофена формулы или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного вещества в воде для инъекции в сочетании со стабилизирующим агентом или солюбилизирующей добавкой и последующей стерилизацией полученного раствора,представляющая собой раствор с рН в пределах от 3,5 до 7,5 и содержащая от 2 до 20 локсопрофена. 2. Композиция по п.1,в которой фармацевтически приемлемая соль локсопрофена является натрийлоксопрофеном. 3. Композиция по п.1, подвергнутая обработке стерилизацией при высокой температуре в вакууме или асептическим фильтрованием. 4. Композиция по п.1, в которой водой для инъекции является дистиллированная вода для инъекции или буферный раствор для инъекции. 5. Композиция по п.4, в которой буферным раствором для инъекции является фосфатный буфер или буфер дигидрофосфат натрия (аН 2 РО 4)лимонная кислота, имеющий рН в интервале от 3,5 до 7,5. 6. Композиция по п.5, в которой фосфат находится в форме натриевой или калиевой соли,безводной форме, либо в форме гидрата, а лимонная кислота присутствует в форме безводной или гидрата. 7. Композиция по п.1,в которой стабилизирующий агент выбирают из группы,включающей пиросульфит натрия, бисульфит натрия (3), метабисульфит натрия (225) и этилендиаминтетрауксусную кислоту. 8. Композиция по п.1,в которой солюбилизирующую добавку выбирают из группы,включающей гидроксид натрия , бикарбонат натрия (О 3), карбонат натрия (2 СО 3),гидроксид калия (КОН), соляную кислоту (НС 1) и уксусную кислоту (СН 3 СООН). 9. Композиция по п.1, представляющая собой порошок,полученный стерилизацией с последующей сушкой вымораживанием.