Фармацевтическая композиция, включающая ирбесартан и способ его получения

(51) 61 9/20 (2009.01) 61 31/41 (2009.01) 61 31/4164 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату,включающему ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и, по крайней мере, 10 по весу разрыхлителя от полного веса препарата. Препарат не содержит силиконсодержащий антиадгезив и, предпочтительно,препарат совсем не содержит антиадгезив, что обеспечивает его более быструю растворимость.(74) Русакова Нина Васильевна Жукова Галина Алексеевна Ляджин Владимир Алексеевич 24743 Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции,включающей ирбесартан. Ирбесартан, 2 Бутил-4-спироциклопентан-12-(тетразол-5-ил) бифенил-4-ил)метил-2 имидозолин-5-он, является известным антагонистом рецепторов ангиотензина , имеющим следующую химическую структуру Ирбесартан особенно полезен для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, сердечная недостаточность, и описан в патенте США 5270317. Заявка 91/14679 раскрывает использование ирбесартана для лечения гипертензии и сердечной недостаточности. Ирбесартан существует в более чем одной полиморфных формах. Полиморфные формы А и В описаны в патенте ЕР 0708103 и 695 19 788 соответственно. В заявке 03/050 110 раскрывается аморфная форма ирбесартана. Ирбесартан имеет приемлемую оральную биодоступность, однако имеет очень неприятный вкус, что требует применения препарата в растворенном виде, в виде таких форм, как сиропы,что очень неудобно. Поэтому предпочтительной формой приема являются таблетки, включающие значительное количество ирбесартана в качестве активного ингредиента. Для применения ирбесартана кривая растворимости таблетки является критическим параметром. Таблетка должна обеспечивать быстрое и полное высвобождение активного ингредиента. Однако, ирбесартан обладает некоторыми свойствами,которые затрудняют введение большого количества лекарства в таблетку малого размера, например, когда используются рыхлые материалы с относительно низкими насыпной плотностью и плотностью после утряски, и когда они имеют нежелательные характеристики текучести, такие как липкость, и могут прилипать к таким поверхностям,как поверхности таблеточного пресса и пресс-формы, что приводит к трудностям таблетирования, особенно при высоких скоростях прессования таблеток. Низкая растворимость ирбесартана в воде также представляет собой проблему, так как чтобы сохранить массу таблетки небольшой, можно добавлять только ограниченные количества наполнителей для облегчения смачивания, разрыхления и, наконец, для быстрого и полного высвобождения лекарства из таблетки. Добавление диуретика, такого как гидрохлоротиазид, который также является рыхлым материалом, имеющим плохие свойства текучести и низкую 2 растворимость в воде, может привести к большим проблемам при таблетировании. Такие трудности описаны в ЕР-А-747 050. Согласно этому документу, таблетки должны обеспечить такой профиль растворимости, чтобы 80 или более активного ингредиента ирбесартана или его соли растворялось в течение 30 минут. Чтобы придать таблетке такой профиль растворимости, патент ЕР-А-747050 предлагает таблетку, включающую ирбесартан, разбавитель,связующее вещество, смазывающее вещество и, в частности, от 1 до примерно 10 разрыхлителя и от 0,1 до примерно 5 антиадгезива. Наличие антиадгезива в раскрытом составе было необходимо для предотвращения слипания активного ингредиента при таблетировании. Имеется также необходимость обеспечить более быструю растворимость фармацевтических препаратов, содержащих ирбесартан. Нами неожиданно было обнаружено, что в добавлении антиадгезива в фармацевтический состав,содержащий ирбесартан,нет необходимости, если использовать увеличенные количества разрыхлителей,в частности,увеличенные количества реальных разрыхлителей. В связи с этим настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, включающему ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и по крайней мере 10 по весу разрыхлителя от полного веса препарата, отличающемуся тем, что препарат не содержит силикон-содержащего антиадгезива. Предпочтительно, чтобы в препарате совсем не содержалось антиадгезива. Предпочтительно, чтобы фармацевтический препарат по настоящему изобретению включал ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20-90 по весу,предпочтительно - 30-80 по весу, более предпочтительно - 40-60 по весу, в особенности, 50-60 по весу, например, около 52 по весу ирбесартана или его фармацевтически приемлемой соли от полного веса препарата. Фармацевтический препарат по настоящему изобретению может содержать более 10 по весу разрыхлителя, предпочтительно - по крайней мере 10,5 по весу, более предпочтительно - по крайней мере 11 по весу, в частности, по крайней мере 11.5 по весу, например, около 11,7 по весу или более от полного веса препарата. Фармацевтический препарат по настоящему изобретению предпочтительно не содержит силикон-содержащего антиадгезива, более предпочтительно, чтобы он вообще не содержал антиадгезива. Антиадгезивом,согласно настоящему изобретению, является вещество,способное снижать липкость смеси, например, для предотвращения прилипания к металлическим поверхностям. Обычно антиадгезивами являются силикон-содержащие соединения, такие как диоксид кремния, трисиликат магния или тальк. В другом воплощении препарат по настоящему изобретению 24743 содержит антиадгезива менее 0,1 по весу,предпочтительно - менее 0,05 по весу, наиболее предпочтительно - менее 0,01 по весу. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит ирбесартан в качестве активного ингредиента, который может быть представлен в любой полиморфной или аморфной формах или смеси этих форм, в частности, в полиморфной форме А или полиморфной форме В или в их смеси с аморфной формой. Наиболее предпочтительно,чтобы ирбесартан был представлен в полиморфной форме А, как это описано в патенте ЕР 0708103 и 69519788 соответственно. Ирбесартан, как активный ингредиент, может присутствовать в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению в смеси с диуретиком, как это, например, описано в ЕР-А 1275391, в частности, с гидрохлоротиазидом. В случае, когда диуретик присутствует в фармацевтической композиции по настоящему изобретению,предпочтительно, чтобы он присутствовал в количестве от 0,1 до 20 по весу, или предпочтительно - от 1 до 10 по весу, в частности, - от 3 до 5 по весу, например, около 4,2 по весу. В присутствии диуретика предпочтительно, чтобы количество ирбесартана в фармацевтической композиции по настоящему изобретению было таким же, как в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, содержащей ирбесартан в качестве единственного активного ингредиента, в результате чего полное количество смеси активных ингредиентов не должно превышать 90 по весу, в частности, быть не выше 85 по весу фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает, по крайней мере, 10 по весу разрыхлителя от полного веса композиции. Специалистам известно,что некоторые разрыхлители могут использоваться в качестве связующего вещества, наполнителей или как дополнительные инертные наполнители или адъюванты, не служащие разрыхлителями. Такие разрыхлители, имеющие множество функций, не являются разрыхлителями согласно настоящему изобретению, но рассматриваются как соединения,принадлежащие к другому классу, то есть используются в качестве связующих веществ,наполнителей или других инертных добавок или адьювантов, не выполняющих роль разрыхлителей. Разрыхлители по настоящему изобретению поэтому являются реальными разрыхлителями и могут использоваться только как разрыхлители. Таким реальным разрыхлителем,который предпочтительно используется в соответствии с настоящим изобретением, является кроскармеллоза натрия. Другими реальными разрыхлителями,известными специалистам в данной области,являются,но не ограничиваются ими,кросповидон, натрия крахмала гликолат или полакрилин калия. Примерами составляющих,которые не являются реальными разрыхлителями и поэтому не являются разрыхлителями в соответствии с настоящим изобретением,являются,например,микрокристаллическая целлюлоза, которая является наполнителем, или гидроксипропилцеллюлоза,которая является связующим веществом. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать и другие фармацевтически приемлемые наполнители или адъюванты, а также общеизвестные материалы для формирования оболочки,которые предпочтительно используются для покрытия оболочкой твердой фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Такие дополнительные инертные наполнители и адъюванты известны специалистам в данной области и их можно найти в известном справочнике Фидлера, , 5 ,.2002 или в Справочнике по вспомогательным веществам под редакцией Американской Фармацевтической Ассоциации и д-ра Артура . Киббе,. 3- , 2000. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно включает один или более наполнителей,связующие вещества,смазывающие вещества и/или материалы для формирования оболочки и при необходимости красители и/или поверхностно-активные вещества,в частности, от 0 до 30 по весу наполнителя, от 0 до 10 по весу связующего вещества, от 0 до 3 по весу смазывающего вещества, от 0 до 3 по весу вещества для формирования оболочки, при необходимости - от 0 до 6 по весу поверхностноактивного вещества и от 0 до 3 по весу красителя по отношению к весу композиции. В фармацевтической композиции по настоящему изобретению присутствуют дополнительные инертные наполнители и адъюванты, а также, если нужно,дополнительные вещества для формированияоболочки и красители, так, чтобы полное количество фармацевтической композиции составляло 100 по весу. В качестве наполнителя, который используется для доведения массы таблетки до необходимой величины, могут использоваться наполнители из одной или более компонент. Предпочтительными наполнителями являются неорганические фосфаты,такие как двухосновный фосфат кальция, или сахара, или аналоги сахаров и их производные, в частности, лактоза, в виде лактозо-моногидрата или безводной лактозы, декстроза, сорбит, маннит,сахароза, мальтодекстрин, изомальт и таблетоза. Согласно настоящему изобретению, целлюлоза,такая как микрокристаллическая целлюлоза или пудра целлюлозы,также являются предпочтительными наполнителями. Предпочтительная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает наполнитель в количестве от 5 до 30 по весу, более предпочтительно - от 10 до 30 по весу, даже более 3 24743 предпочтительно - от 15 до 25 по весу, в частности, -от 16 до 22 по весу, то есть около 20 по весу. В качестве связующих веществ, то есть веществ,дающих возможность активному ингредиенту и дополнительным инертным наполнителям и адъювантам формировать гранулы,пригодными для использования в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, можно, например, назвать желатин,повидон(-винилпропилидон-полимер),коповидон (сополимер -винил-2-пирролидона и винилацетата) и,в особенности,гидроксипропилметилцеллюлозу,последнее вещество наиболее предпочтительно. Связующее вещество обычно присутствует в количестве от 0 до 10 по весу, предпочтительно - от 2 до 8 по весу,в особенности - от 2 до 6 по весу по отношению к весу полной композиции. В качестве смазывающих веществ, пригодных для использования в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, можно,например,назвать жирные кислоты или производные жирных кислот, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов стеариновой, лауриновой и/или пальмитиновой кислоты, в частности, глицерилмоностеарат или глицерилтристеарат, глицерила пальмитостеарат,натрия лаурил стеарат, натрия стеарил фумарат,стеарат цинка, гидрогенизированное растительное масло,бензоат натрия или полиэтиленгликоль, особенно предпочтительными являются натрия стеарил фумарат и стеарат магния. Обычно смазывающее вещество присутствует в количестве 0-3 по весу,предпочтительно- 0,5-2,5 по весу, например, около 2 по весу по отношению к полному количеству композиции. В качестве сурфактантов, или поверхностноактивных агентов, т.е. одного или более соединений, обладающих способностью улучшать смачивание таблеток и/или улучшать их растворимость, пригодных для использования в фармацевтической композиции по настоящему изобретению,предпочтительными являются натрия лаурил сульфат, полисорбаты (например Твин 80) и полоксамеры. Сурфактанты обычно присутствуют в количестве 0-6 по весу,предпочтительно - 0-4 по весу, особенно -0-2 по весу по отношению к полному количеству композиции. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения фармацевтическая композиция имеет форму таблеток, которые получают с помощью известных специалистам в данной области способов, таких как таблетирование, путем гранулирования или прямого прессования. Таблетирование путем гранулирования,в частности, мокрого гранулирования, является предпочтительным способом получения таблеток по настоящему изобретению. Предпочтительно,чтобы таблетки по настоящему изобретению имели такой профиль 4 растворимости, чтобы, по крайней мере, 80 по весу или более соединения ирбесартана,содержащегося в таблетке, растворялось в течение 30 минут, в частности, в течение 20 минут. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, включающая ирбесартан, может быть представлена в виде таблетки, покрытой оболочкой из одного или более материалов. Материалы для оболочки не имеют особых ограничений и известны специалистам в данной области. Под профилем растворимости в данном изобретении подразумевается профиль растворимости для непокрытых оболочкой таблеток, если таблетка не покрыта оболочкой, и профиль растворимости для таблеток, покрытой оболочкой, для таблеток в оболочке. Активным ингредиентом фармацевтической композиции по настоящему изобретению является предпочтительно ирбесартаннейтральный или в виде фармацевтически приемлемой соли, и, более предпочтительно, чтобы это был ирбесартан в полиморфной форме А. В настоящем изобретении под термином профиль растворимости подразумевается зависимость от времени количества растворившегося ирбесартана по отношению к полному количеству ирбесартана, находящемуся в таблетке. Такой профиль растворимости может быть получен, используя тестирование при помощи аппаратапо стандарту Фармакопеи СШАпутем растворения таблетки в 1000 мл 0,1 нормального раствора соляной кислоты при 37 С и скорости вращения лопастей мешалки 50 оборотов/мин и измерения количества растворенного ирбесартана за определенный промежуток времени,например, 60 минут, в определенные моменты времени, например, через каждые 5 минут. Измерение количества растворенного ирбесартана может быть выполнено путем определения поглощения света в ультрафиолетовом диапазоне,например, при 244 нм. Предпочтительно, чтобы процессом получения таблеток по настоящему изобретению был процесс мокрой грануляции, при которой активные ингредиенты, т.е. ирбесартан и, если нужно,диуретик, в частности, гидрохлоротиазид, и часть наполнителя, такого как лактоза или микрокристаллическая целлюлоза, и часть разрыхлителя,такого как кроскармеллоза натрия, смешивались и,если нужно, просеивались через соответствующие сита, чтобы исключить образование каких-либо агрегатов. Полученный путем размола порошок далее смешивают, с последующей грануляцией с использованием раствора связывающего вещества,такого как водный раствор гидроксипропилметилцеллюлоза(ГПМЦ),в соответствующем смесителе/грануляторе. Мокрые гранулы могут быть высушены, например, до достижения остаточной влажностив 2,5 или менее с последующим размалыванием высушенных гранул. Оставшиеся инертные наполнители и адъюванты,такие как наполнитель и разрыхлитель, могут потом быть 24743 просеяны и смешаны с высушенными,перемолотыми гранулами в смесителе с последующим смешиванием со смазывающими веществами, которые могут быть просеяны перед этим. Эта смесь может быть затем спрессована в таблетки с помощью соответствующего пресса и затем может быть покрыта оболочкой с использованием соответствующего материала для оболочки, например, опадрая. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения предпочтительно, чтобы твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, которая является, в частности,таблеткой, содержала 75-300 мг, например, - 75, 150 или 300 мг ирбесартана. В настоящем изобретении приводимые процентные содержания, указанные как весовые,берутся по отношению к полному весу композиции, если не оговорено обратное, или если это является очевидным для специалиста в данной области. Следующие примеры не считаются ограничивающими Пример 1 Активное вещество Активное вещество Наполнитель Связующее вещество Разрыхлитель Наполнитель Смазывающий агент Материал оболочки Внутригранульный материал Ирбесартан Гидрохлоротиазид Лактозы моногидрат Гипромеллоза (Кроскармеллоза натрия) Микрокристаллическая целлюлоза Натрия стеарилфумарат Опадрай Процесс изготовления. миксере/грануляторе для формирования Таблетки ирбесартан или внутригранульного материала. Мокрые гранулы ирбесартан/гидрохлоротиазид изготавливали путем сушили (в сушилке-грануляторе в кипящем слое) использования процесса мокрого гранулирования до достижения значения(остаточная Активный ингредиент (ирбесартан и, при влажность) обычно 2,5 или менее с последующим необходимости,гидрохлоротиазид),часть перемалыванием высушенных гранул. наполнителя,т.е. лактоза и/или Оставшийся наполнитель и оставшийся микрокристаллическая целлюлоза,и часть разрыхлитель взвешивали, просеивали и смешивали разрыхлителя,т.е. кроскарамеллоза натрия, в смесителе с высушенными перемолотыми гранувзвешивали в количествах указанных в таблице. При лами. На конечном шаге смазывающий агент, т.е. необходимости порошковый помол может быть стеарилфумарат натрия, взвешивали, размалывали и затем просеян через соответствующие сита, чтобы смешивали с упомянутым выше помолом гранул. разбить любые комочки, если они есть. Размолотую Эту окончательную смесь затем прессовали в порошковую смесь затем перемешивали с таблетки с помощью соответствующего процесса последующим гранулированием с использованием прессования таблеток и покрывали материалом,связывающего раствора, то есть водного раствора образующим оболочку, т.е. опадраем. ГПМЦ(гидроксипропилметилцеллюлоза) в Пример 2 Таблетка Ирбесартан/Гидрохлоротиазид Ингредиенты Внутригранульный материал Ирбесартан Гидрохлоротиазид Микрокристаллическая целлюлоза Гипромеллоза Активное вещество Активное вещество Наполнитель Связующее вещество от полного веса 52,2 4,3 19,1 3,5 24743(натрия гликолят крахмала) Внегранульный материал(натрия гликолят крахмала) Микрокристаллическая целлюлоза Натрия стеарилфумарат Опадрай Таблетки изготавливали описанной в Примере 1. Пример 3 Ингредиенты Разрыхлитель Наполнитель Смазывающий агент Материал оболочки Полный вес Внутригранульный материал Ирбесартан Гидрохлоротиазид Лактозы моногидрат Гипромеллоза (Кроскармеллоза натрия) Микрокристаллическая целлюлоза Натрия стеарилфумарат Опадрай Активное вещество Активное вещество Наполнитель Связующее вещество Разрыхлитель Наполнитель Смазывающий агент Материал оболочки Полный вес Таблетки изготавливали по технологии, описанной в Примере 1. Пример 4 Ингредиенты Внутригранульный материал Ирбесартан Гидрохлоротиазид Лактозы моногидрат Гипромеллоза (Кроскармеллоза натрия) Микрокристаллическая целлюлоза Натрия стеарилфумарат Опадрай Активное вещество Активное вещество Наполнитель Связующее вещество Разрыхлитель 41,00 Наполнитель 34,00 Смазывающий агент 5,00 Материал оболочки 10,00 Полный вес 555,00 Таблетки изготавливали по технологии, описанной в Примере 1. Пример 5 Таблетка Ирбесартан/Гидрохлоротиазид Ингредиенты Внутригранульный материал Ирбесартан Гидрохлоротиазид Активное вещество Активное вещество от полного веса 53,1 2,2 (Кроскармеллоза натрия) Микрокристаллическая целлюлоза Натрия стеарилфумарат Разрыхлитель Наполнитель Смазывающий агент Таблетки изготавливали по технологии, описанной в Примере 1. Пример 6 Таблетка Ирбесартан/Гидрохлоротиазид Ингредиенты Внутригранульный материал Ирбесартан Гидрохлоротиазид Лактозы моногидрат Гипромеллоза (Кроскармеллоза натрия) Микрокристаллическая целлюлоза Гидроксипропилцеллюлоза (НРС-) Натрия стеарилфумарат Опадрай Активное вещество Активное вещество Наполнитель Связующее вещество Разрыхлитель Наполнитель Связующее вещество Смазывающий агент Материал оболочки Полный вес Таблетки изготавливали по технологии, описанной в Примере 1. Пример 7 Таблетка Ирбесартан Ингредиенты Внутригранульный материал Ирбесартан Лактозы моногидрат Гипромеллоза (Кроскармеллоза натрия) Микрокристаллическая целлюлоза Натрия стеарилфумарат Опадрай Активное вещество Наполнитель Связующее вещество Разрыхлитель Наполнитель Смазывающий агент Материал оболочки Полный вес Таблетки изготавливали по технологии, описанной в Примере 1. Пример 8 24743 ного веса Внутригранульный материал Ирбесартан Микрокристаллическая целлюлоза Гипромеллоза (Кроскармеллоза натрия) Микрокристаллическая целлюлоза Натрия стеарилфумарат Опадрай Активное вещество Наполнитель Связующее вещество Разрыхлитель Наполнитель Смазывающий агент Материал оболочки Полный вес Таблетки изготавливали по технологии, описанной в Примере 1. Пример 9 Таблетка Ирбесартан Ингредиенты Активное вещество Наполнитель Связующее вещество Разрыхлитель Наполнитель Связующее вещество Смазывающий агент Материал оболочки Внутригранульный материал Ирбесартан Лактозы моногидрат Гипромеллоза (Кроскармеллоза натрия) Микрокристаллическая целлюлоза Гидроксипропилцеллюлоза (НРС-) Натрия стеарилфумарат Опадрай Таблетки изготавливали по технологии,описанной в Примере 1. Пример 10 Был проведен анализ таблеток, изготовленных по технологии примера 4. Профиль растворения был получен путем тестирования при помощи аппаратапо стандарту фармакопеи СШАпутем растворения таблетки в 1000 мл 0,1 нормального раствора соляной кислоты при 37 С и скорости вращения лопастей мешалки 50 оборотов/мин. Полученный профиль растворения приведен на Фиг. 1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающая ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и более чем 10 по весу разрыхлителя по отношению к полному весу композиции, отличающаяся тем, что композиция не содержит силикон-содержащий антиадгезив. 2. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что не содержит антиадгезив. 8 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или п.2,содержащая 20-90 по весу ирбесартан по отношению к полному весу композиции. 4. Фармацевтическая композиция по любому из любых предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что разрыхлителем является одно или более соединений, выбранных из кроскармеллозы натрия,кросповидона, натрия крахмала гликолята и полакрилина калия. 5. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, включающая диуретик в качестве дополнительного активного ингредиента. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, где диуретиком является гидрохлоротиазид. 7. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов,дополнительно включающая один или более инертных наполнителей или адъювантов, выбранных из группы, состоящей из наполнителей, связывающих агентов, смазывающих агентов, сурфактантов,красителей и материалов для создания оболочки. 8. Фармацевтическая композиция по п.7,включающая 24743 0-30 по весу наполнителя,0-10 по весу связывающего агента,0-3 по весу смазывающего агента,0-6 по весу сурфактанта,0-3 по весу красителя и 0-3 по весу материала для создания оболочки по отношению к полному весу композиции. 9. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов в виде таблетки. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, где таблетка имеет пленочную оболочку. 11. Фармацевтическая композиция по п.9 или 10,отличающаяся тем, что имеет такой профиль растворимости, что 80 по весу или более соединения ирбесартана, содержащегося в таблетке,растворяется в течение 30 минут. 12. Способ получения фармацевтической композиции по п.п.9-11, включающий смешивание ирбесартана или его фармацевтически приемлемой соли с частью наполнителей или адъювантов,мокрую грануляцию смеси, смешивание гранул с оставшимися наполнителями и адъювантами,высушивание смеси, изготовление таблеток из упомянутой смеси и, при необходимости,заключение упомянутых таблеток в пленочную оболочку.